[发明专利]氯化钠稳定的依那西普制剂

说明书

发明领域

本发明涉及为了长期储存依那西普而使用氯化钠稳定的依那西普的水性药物组合物，制备所述组合物的方法，其给药方法，和含有所述组合物的试剂盒。本发明包括不需要精氨酸用于稳定的依那西普制剂。

发明背景

多肽在使用前必须经常被储存。当储存一段时间，多肽在溶液中经常是不稳定的(Manning等人,1989,Pharm.Res.6:903-918)。为了延长其保存期限，开发了其他的工艺步骤，比如干燥，例如冻干法。然而，冻干的药物组合物比较不便于使用。

改进多态稳定性的典型实践可通过改变制剂中组分浓度，或通过加入赋形剂修饰制剂解决(参见，例如，美国专利号5,580,856和6,171,586)。然而，添加剂的使用仍可导致不活跃的多肽。此外，冻干法的情况下，再水合步骤可通过，例如聚集或变形导致多肽的失活(Hora等人,1992,Pharm.Res.,9:33-36；Liu等人,1991,Biotechnol.Bioeng.,37:177-184)。多肽的聚集是不期望的，因为它可导致免疫原性(Cleland等人,1993,Crit.Rev.Therapeutic Drug Carrier Systems,10:307-377；和Robbins等人，1987,Diabetes,36:838-845)。

另一种改进多态稳定性的途径是在特定浓度使用L-精氨酸(美国专利号7,648,702)。

在使用前可储存达到两年的多肽之一是依那西普(Immunex公司)，它是二聚融合多肽，其包括连接到人免疫球蛋白G的Fc部分的人类75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分。其含有934个氨基酸并具有大约150千道尔顿的表观分子量(美国药典，2002,Medical Economics股份有限公司)。依那西普的Fc部分包括重链恒定区2(CH2)，重链恒定区3(CH3)和铰链区，但是不包括人免疫球蛋白G的重链恒定区1(CH1)。Fc区可包括一个或所有的上述区。依那西普通常通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统中生成。

本发明提供可长期储存的新的稳定的依那西普液体制剂。

发明简述

本发明是水性依那西普制剂，其被稳定化以减少依那西普的不稳定性、聚集和/或碎裂，所述制剂包含大约25至大约75mg/ml的依那西普和一种或多种稳定剂，其中所述稳定剂选自由(i)氯化钠；和(ii)氯化钠与蔗糖或海藻糖的结合物；和(iii)氯化钠、蔗糖与海藻糖的结合物组成的组。

下面讨论中使用的各种技术术语在题为“定义”的章节中规定如下并贯穿说明书的其余部分。

本发明稳定的依那西普制剂带来的长期储存稳定性特征为以下至少之一：(1)在M₃或T₂或T₄的SEC分析：单体含量大于大约90％；聚集体含量小于大约3wt％；及碎片3含量小于大约5wt％；和(2)在M₃或T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图中峰1代表的组分的量小于大约3wt％；由HIC色谱图中峰2代表的组分的量大于80wt％；及由HIC色谱图中峰3代表的组分的量小于大约20wt％。

在一个相关方面，制剂带来的长期储存稳定性特征为：(1)在M₃或T₂或T₄的SEC分析单体含量大于大约90wt％；聚集体含量小于大约3wt％；及碎片3的量小于大约5wt％；和(2)在M₃或T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图中峰1代表的组分的量小于大约3wt％；由HIC色谱图中峰2代表的组分的量大于80wt％；及由HIC色谱图中峰3代表的组分的量小于大约20wt％；并且其中制剂无精氨酸或基本上无精氨酸。

稳定化的制剂的优选方面，所述制剂带来的长期稳定性特征为：在M₃或T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图中峰2代表的组分的量大于或等于大约95wt％；并且其中，如果峰3出现在HIC色谱图上，则由峰3代表的组分的量小于或等于大约3wt％。

总结上面的，稳定化的依那西普制剂可选地且优选地，不含精氨酸，或基本上无精氨酸。