[发明专利]具有抗菌和抗病毒活性的氯高铁血红素之新衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及生物有机化学领域并涉及新的氯高铁血红素(гемина)衍生物的获得以及抗菌剂和抗病毒剂及基于其的组合物的开发。

背景技术

已知人和动物中许多危险的疾病由细菌和病毒引起。细菌引起例如霍乱、伤寒症、副伤寒、瘟疫、白喉、土拉菌病、布氏菌病以及结核、败血症(血中毒)、麻风、梅毒等流行病。在动物中，细菌引起马鼻疽、炭疽、结核以及其他疾病。对抗微生物的策略包括抗菌剂(包括抗生素)的施用。然而，许多已知的药剂具有缺点，例如毒性、对蛋白水解酶的敏感性、溶血作用以及抗菌活性的不充足范围。抗性菌株的持续发展(即菌株对已知抗菌剂的抗性)是严重的问题。因此，此时例如，对许多β-内酰胺抗生素有抗性的耐甲氧西林葡萄球菌(метициллинрезистентный стафилококк，MRSA)目前是最危险的。耐甲氧西林葡萄球菌在人中引起难以治疗的疾病，例如血液疾病和肺炎。其已经适应了甲氧西林、双氟沙星(дифлоксацина)和苯唑西林(оксациллина)。所述病原体经常与医院感染(внутрибольничные инфекции)相关。每年超过18,000名美国患者由于耐甲氧西林葡萄球菌感染而死亡。

在这种情况下，寻找新的抗菌剂(包括对抗性菌株有活性的那些)仍是极为感兴趣的。

病毒也引起不同的疾病，例如流行性感冒、急性呼吸病毒感染、病毒性肝炎等。单纯疱疹病毒是已知最有代表性的疱疹病毒(疱疹病毒科)，因为它们几乎感染了每个人。存在两种类型的单纯疱疹病毒——HSV-1(口腔疱疹)和HSV-2(生殖器疱疹)。疱疹病毒可影响神经系统、眼睛和内脏器官。在美国，疱疹病毒是急性病毒性脑炎最普遍的原因。1型单纯疱疹病毒在超过95％的疱疹脑炎病例中是病原体。阿昔洛韦(ацикловир)是公知的针对疱疹病毒的药剂。然而，因为已经存在阿昔洛韦抗性的疱疹病毒毒株，所以对于新的抗疱疹剂的寻找仍然是目前的兴趣。

已知氯高铁血红素具有针对金黄色葡萄球菌(золотистого стафилококка)的抗微生物活性[Y.Nitzan，H.Ladan，S.Gozansky和Z.Malik，Characterization of hemin antibacterial action on Staphylococcus aureus，FEMS Microbiol.Lett.，1987，Vol.48(3)，pp.401-406]。然而氯高铁血红素作为抗菌剂的用途被其水不溶性、溶血活性以及短期抗菌作用所限制。

进行了努力以通过将氯高铁血红素与氨基酸、肽及其衍生物缀合以对其进行修饰来产生生物活性的衍生物。修饰氯高铁血红素的羧基基团来制备对应的酰胺产生了所研究的通式(I)化合物

其中R₁和R₂相同或不同，表示-OH或者氨基酸或肽部分，且其中R₁和R₂不能同时为-OH。Meⁿ⁺为Fe²⁺或Fe³⁺；Hal^-为F^-、Cl^-、Br^-或I^-，[RU专利号2250906，在2005年4月27日公开]。已经发现这些衍生物表现出多种生物活性，包括核酸酶[RU专利号2404191，在2010年11月20日公开][RU专利号2250906，在2005年4月27日公开]、过氧化物酶、催化[RU专利号2404191，在2010年11月20日公开]以及杀病毒活性[RU专利号2404191，在2010年11月20日公开]。

在已经由本发明者之前合成的氯高铁血红素衍生物中，存在表现出抗微生物(包括抗菌)活性的许多特定化合物[RU专利2415868C1，在2011年4月10日公开]。这些化合物主要表现为氯高铁血红素与氨基酸酯和抗微生物肽的缀合物，其中特别地已发现R₁＝R₂＝-GlyOMe、R₁＝R₂＝-NHCH₂CH₂OH、SerOMe或-Glu(ArgOMe)-ArgOMe的氯高铁血红素衍生物具有抗菌活性。然而，发现只有少数氯高铁血红素衍生物对于抗性细菌菌株有效，所述衍生物也几乎不溶于水且活性较低。

现在已经发现了新的氯高铁血红素衍生物，其表现出抗菌和抗病毒活性且具有改良的性质，特别地，具有针对MRSA菌株的活性。

发明内容