[发明专利]制备(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基-和N-甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺和(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺或其生理学上可接受的酸加成盐的方法。

发明背景

一类具有优异镇痛功效的活性成分是被取代的螺环环己烷化合物，它们尤其是从WO 2004/043967和WO 2008/040481中已知。

对于在诸如急性疼痛、内脏疼痛、神经疼痛、癌症疼痛和慢性疼痛的疼痛的治疗中使用具有极大重要性的两种特定的化合物为(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺(在下文中，也称作(1r,4r)-1)和(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺(在下文中，也称作(1r,4r)-2)。

例如由WO 2004/043967所公开，诸如(1r,4r)-1和(1r,4r)-2的被取代的螺环环己烷化合物通常经由包括氧杂-皮克特-施彭格勒(oxa-Pictet-Spengler)反应作为关键步骤之一的多步合成制备。

然而，迄今已知的制备化合物(1r,4r)-1和(1r,4r)-2或其生理学上可接受的酸加成盐的方法在各方面都无法令人满意，因此需要用于制备这些化合物的有利方法。

特别地讲，需要允许以目标方式控制所述方法的非对映异构选择性，即允许制备以纯非对映异构形式的(1r,4r)-1和(1r,4r)-2或其生理学上可接受的酸加成盐且因此至少部分地抑制不想要的非对映异构体的形成的供选方法。

因此，本发明的一个目的在于提供允许制备任选以其生理学上可接受的酸加成盐形式的根据如下描述的式(I)的化合物，即化合物(1r,4r)-1和(1r,4r)-2的供选方法。本发明的另一目的在于提供具有优于用于制备式(I)化合物的常规方法的优点的方法，特别是在以目标方式影响所述方法的立体选择性如非对映异构选择性和至少部分地抑制不想要的副产物和/或不想要的非对映异构体的形成方面，还有在特别是考虑到以几克量(multigram quantity)大规模合成(1r,4r)-1和(1r,4r)-2时使用环境可接受的条件方面。

该目的已经通过专利权利要求书的主题实现，即通过制备任选以其生理学上可接受的酸加成盐形式的式(I)化合物的方法实现，

(I)，

其中R¹代表H或CH₃，

其包括使式(a-1)化合物与式(a-2)化合物，在每种情况下任选以酸加成盐形式例如以相应的盐酸盐形式，在存在作为促进剂的至少一种单质子酸或双质子酸的情况下在作为反应介质的至少一种碳酸中反应以形成式(I)化合物的步骤(a)，

                   

(a-1)，                                             (a-2)

其中式(a-2)化合物的基团R²和R³一起表示=O，或与连接它们的碳原子一起形成选自和的环状部分，其中R⁴和R⁵在每种情况下彼此独立地代表0、1、2、或4个选自H和CH₃的取代基，

式(I)化合物中的R¹具有上文定义的含义。

已经意外地发现，本发明方法允许在作为反应介质的至少一种碳酸如乙酸中制备以纯非对映异构形式的(1r,4r)-1和(1r,4r)-2，即允许特别是考虑到以几克量大规模合成((1r,4r)-1)和((1r,4r)-2)时使用环境可接受的条件。因此，本发明方法允许免除诸如卤化溶剂如二氯甲烷的溶剂的使用，据评价它们对环境至少具有危害性。此外，当在本发明方法的步骤(a)中使用至少一种碳酸作为反应介质时，已经发现，与在步骤(a)中使用诸如二氯甲烷的卤化溶剂相比较，所述反应介质可以较小的体积量使用，即对于进行本发明方法的步骤(a)不需要如在卤化溶剂作为反应介质的情况下的高稀释度，这另外证明了本发明方法的环保性。此外，由于较低稀释度，进行本发明方法的反应器的尺寸可由于所述较低稀释度而显著减小，使得本发明更加成本有效。