[发明专利]制备(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基-和N-甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的方法

权利要求书

1.制备任选以其生理学上可接受的酸加成盐形式的式(I)化合物的方法，

(I)，

其中R¹代表H或CH₃，

其包括使式(a-1)化合物与式(a-2)化合物，在每种情况下任选以酸加成盐形式，在存在作为促进剂的至少一种单质子酸或双质子酸的情况下在作为反应介质的至少一种碳酸中反应以形成式(I)化合物的步骤(a)，

                  

(a-1)，                                       (a-2)

其中式(a-2)化合物的基团R²和R³一起表示=O，或与连接它们的碳原子一起形成选自和的环状部分，其中R⁴和R⁵在每种情况下彼此独立地代表0、1、2、或4个选自H和CH₃的取代基，

式(I)化合物中的R¹具有上文定义的含义。

2.权利要求1的方法，其特征在于所述式(I)化合物为

，

即(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，或

，

即(1r,4r)-6'-氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，

在每种情况下任选以其生理学可接受的酸加成盐的形式。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于作为反应介质使用的所述碳酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羟基丙酸、丁酸、异丁酸、丙烯酸和甲基丙烯酸或其混合物。

4.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于作为反应介质使用的所述碳酸选自乙酸和丙酸及其混合物。

5.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述促进剂可溶解于在步骤(a)中使用的反应介质中。

6.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述促进剂选自无机酸和磺酸。

7.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述促进剂选自甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、己烷-1-磺酸、氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氢硫酸、氟化氢、碘化氢、硝酸和亚硫酸。

8.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述促进剂选自氢氯酸、硫酸和三氟甲烷磺酸。

9.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于：

所述式(I)化合物从步骤(a)中以式(I)化合物和促进剂的酸加成盐的形式获得。

10.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在所述式(I)化合物中的基团R¹代表CH₃且所述促进剂选自硫酸和三氟甲烷磺酸。

11.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在所述式(I)化合物中的基团R¹代表H且所述促进剂选自氢氯酸、硫酸和三氟甲烷磺酸。

12.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所述方法还包括

使从步骤(a)中获得的以式(I)化合物和促进剂的酸加成盐形式的式(I)化合物转化成所述通式(I)化合物的游离碱的步骤(b)。

13.权利要求12的方法，其特征在于：

步骤(b)在反应介质中在存在至少一种碱的情况下进行。

14.权利要求12或13的方法，其特征在于

所述步骤(b)在选自甲醇、乙醇和异丙醇或其混合物的反应介质中在存在选自烷基胺、二烷基胺和三烷基胺的至少一种碱的情况下进行。

15.权利要求12-14中任一项的方法，其特征在于所述方法还包括

使从步骤(b)中获得的所述通式(I)化合物的游离碱重结晶的步骤(c)。