[发明专利]三环化合物、包含它们的组合物及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及三环化合物、包含它们的组合物和其在治疗肥胖症和相关病症中的用途。

发明背景

肥胖症是一种在世界范围内引起死亡的重要可预防病因，在成人及儿童中的流行性日益增加，被认为是21世纪最严重且最普遍的公众健康问题之一。

体重过重与各种身体和精神疾病与病况相关，特别是心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症、骨关节炎和抑郁症。因此，已发现肥胖症会减少预期寿命。曾经被认为仅仅是高收入国家的问题，但世界范围内的肥胖症比率正在上升，而且影响着发达国家和发展中国家。

迄今为止，不间断地研究一种对于肥胖症、脂肪分布异常和与其相关的所有威胁健康的病况的有效且安全的治疗。

脂肪组织(Fat tissue)或脂肪组织(adipose tissue)是包含脂肪细胞的疏松结缔组织。脂肪组织来源于成脂细胞。它的主要作用是以脂质的形式储存能量，尽管它也对身体起缓冲和隔离作用。脂肪组织包括身体内的所有脂肪组织，包括腹部脂肪、心外膜脂肪和皮下脂肪。

已确定脂肪组织参与内分泌过程，包括产生诸如瘦素、雌激素、抵抗素和细胞因子TNFα的激素。另外，脂肪组织会影响身体的其他器官系统且可导致疾病。

人类和大多数动物的肥胖症并非取决于体重，而取决于脂肪组织的量。

存在两种类型的脂肪组织：白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)(主要储存脂肪)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)(在脂肪燃烧过程中发挥作用以产生热量)(Farmer SR，Gene&Development22,1269-1275(2008),Petrovic N,JBC258,7153-7164(2010))。例如由施用PPARγ激动剂来证实WAT转化为BAT的可行性(Ohno H.等人，Cell Metabolism15:395-404(2012))。然而，就整个有机体的角度来说，PPARγ活化作用对其他组织也具有其他影响，最终结果导致经PPARγ激动剂治疗的患者体重增加。

用于治疗肥胖症和与WAT分布异常相关的相关病况、疾病和病症的一种任选策略是诱使WAT转化为BAT。先前以此作用机理治疗肥胖症包括使用使身体对胰岛素的敏感性增加的噻唑嗪(thiazolidazine)化合物。这些化合物显示出多种不良不用，包括肝脏毒性、骨损失和体重增加。

发明概述

本发明提供通式(I)的化合物：

其中

R₁到R₈各自独立地选自H、OH、SH、卤素、硝基、氨基、次氮基、亚硝基、乙酰基、乙酰氨基、酰基酰氨基、烷基氨基、直链或支链C₁-C₅烷基、直链或支链C₁-C₅烯基、直链或支链C₁-C₅炔基、直链或支链C₁-C₅烷氧基、直链或支链C₁-C₅羧基、直链或支链C₁-C₅酯、直链或支链C₁-C₅硫氧基(thioxy)、直链或支链C₁-C₅亚磺酰基和直链或支链C₁-C₅亚硫酰基；

R₉和R₁₀独立地选自不存在、直链或支链C₁-C₉烷基、直链或支链C₁-C₉烯基、直链或支链C₁-C₉炔基、哌嗪基、吡啶基、哌啶基、吗啉基和硫吗啉基；

其中所述R₉和R₁₀各自独立任选地经至少一个选自氨基(包括季铵)、鏻、直链或支链C₁-C₅烷氧基、直链或支链C₁-C₅羧基、直链或支链C₁-C₅酯、直链或支链C₁-C₅硫氧基、直链或支链C₁-C₅亚磺酰基、直链或支链C₁-C₅亚硫酰基的取代基取代；