[发明专利]用于预测可生物吸收的聚合物植入物和装置的体内吸收时间的体外方法

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2011年12月1日提交的临时申请号61/565,856的优先权。

技术领域

本专利申请涉及的技术领域是用于预测可生物吸收的聚合物植入物和医疗装置的体内吸收时间的方法，更具体地，用于预测可生物吸收的聚合物植入物和医疗装置在人和哺乳动物中的体内吸收时间的体外测试方法。

背景技术

可生物吸收的聚合物已知在医学领域中具有极大实用性。它们可特别用作外科植入物和医疗装置。可生物吸收的聚合物材料设计为在体内提供足够的强度和机械性能的保留，以实现植入物或医疗装置在愈合过程期间的功能，同时以受控的和所需的速率降解，使得在自然愈合已发生并且不再需要该植入物或装置后，该装置从患者体内基本上消除。由可生物吸收的聚合物制成的外科植入物和医疗装置通常提供优良的患者结果。

合成可吸收聚合物是用于多种植入式医疗装置中的重要材料种类。这些装置中的许多诸如手术缝合线和外科网片用于软组织伤口缝合应用。还存在此类聚合物用于硬组织(例如骨)的整形外科应用，包括固定装置诸如销、螺钉、板、缝合锚和更长效的缝合线材料。

由合成可吸收聚合物制备的医疗装置可分类为丝状或非丝状产品。丝状产品包括缝合线材料(单丝形式以及复丝形式两种)和网片产品(基于针织、织造和非织造构造)。表1(本文下文包含的)列出了源自合成可吸收聚合物的多种基于纤维的产品中的一些。这些纤维一般由常规熔融挤出和定位过程制成。

另一种类，非丝状产品通常由注塑进行构造。表2(本文下文包含的)列出了这些类型的非丝状装置中的许多。它们包括缝合锚、骨销和板、结扎夹和铆钉。除通过显示出高机械性能而发现价值的装置之外，存在其中实用性基于扩散特性的应用，诸如用于控制药物递送应用中的载体和保护层，通常为涂料、微球体或微胶囊。

基于这类聚合物的医疗装置的全球市场是巨大的并且继续发挥日益扩大的作用，伴随激发即将来临的新应用，解决未满足的患者需要。这些新应用可包括其作为用于再生医学中的细胞移植和组织工程的支架的用途。现有材料可能无法满足该领域中先前存在的所有挑战。材料科学家继续工作以增加这些生物可吸收材料和装置的性能特性，希望提供更佳的机械性能诸如更佳的强度和/或刚度，或允许这些机械性能在体内被保留更久且持续更久。

出于多种原因，能够预测生物可降解的聚合物植入物和医疗装置的体内吸收时间是重要的。在植入物可在体内保留其强度和机械性能的时间长度与愈合过程进展至组织可重新开始其正常功能的点的时间长度之间必须存在一定程度的相关性。过早吸收以及机械强度及其他机械性能的丧失可导致灾难性失败，导致对患者的损伤或需要立即医疗干预的危及生命的事件。此外，设计具有在愈合过程期间足够起作用所需的最小质量的植入物或装置是有利的。

因为新的可吸收聚合物待开发用于医疗装置和植入物，所以关键问题是材料在体内消失即吸收所花费的时间长度。与该问题有关的是希望由在体内具有所需的吸收特征图的生物可吸收聚合物改造医疗装置和植入物。该问题的明确答案通常通过在这些材料和降解产物的吸收、分布、代谢或排泄后，使用放射性标记的材料的临床前研究提供。水解副产物可转变为CO₂并呼出，或可在尿液或粪便中排泄。放射性标记的材料也可用于测定材料的命运或处置，即测定副产物是实际上被排泄还是被隔离在靶器官中。其他用于研究生物吸收的重要手段包括其中根据时间作出植入物的横截面积测量的组织学。当然，组织学还提供了关于植入物引发的组织反应的重要信息。

评估生物吸收速率的常规体内方法是昂贵的，耗时的且明显需要使用实验室动物。临床前测试可能足以获得监管机构的批准且证实安全和功效；然而，可能存在其中可能需要人临床试验的情况。就放射性标记研究而言，通常，必须合成且小心纯化适当标记的C₁₄单体。单体随后必须安全聚合，并且所得的放射性聚合物必须转变为具有适当机械性能的测试制品。就缝合线而言，这通常需要强有力的适当取向的纤维。

广义地，从人道主义的方面看来，体外测试优选经动物测试，前提条件是生成同样有用的有效数据。另外，尽管体外测试数据可在模拟生理条件下收集，但还希望以加速方式收集此类数据。在一些情况下，测试可通过改变温度、pH、其他参数或其组合得到加速，以比实时测试更迅速的方式获得数据。产品开发循环时间可潜在地通过获得早期性能指示得到缩短，无论焦点是在于聚合物组成还是用于制备制品的加工条件。