[发明专利]包含肽治疗剂和氨基酸的微针装置以及制备和使用其的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月30日提交的美国临时申请No.61/565,247和61/565,227的优先权，所述申请的公开内容全文以引用方式并入本文。

背景技术

在无需刺穿皮肤的情况下使治疗剂(如药物)通过皮肤而到达局部组织或体循环系统的透皮递送，例如使用透皮贴剂，已成功用于有限数量的治疗剂分子。通过皮肤传输分子的主要屏蔽是角质层(皮肤的最外层)。

已公开了包括相对较小结构(有时称为微针或微钉)的阵列的装置以结合治疗剂和其它物质通过皮肤和其他表面的递送来使用。通常将装置压贴皮肤以努力刺穿角质层，使得治疗剂和其它物质可以穿过该层并进入下面的组织中。

具有流体贮存器和导管(通过该导管可向皮肤递送治疗物质)的微针设备已被提出，但这样的系统仍存在众多困难，例如制造能够可靠地用于流体流的非常细的通道的能力和费用。

在微针阵列的表面上具有干燥的涂层的微针装置也已经被开发。这类装置通常比具有流体贮存器的微针装置更简单，并可以直接向皮肤中注入治疗物质，而无需对流经微针装置中极细通道的流体流提供可靠控制。

发明内容

肽治疗剂，尤其是多肽和蛋白质的开发中的一项挑战，是可导致生物活性损失的物理的(例如，吸附、聚集、变性、或沉淀)和化学的(例如，水解、氧化、酰化、或脱酰胺)不稳定性的处理。现已发现，氨基酸的添加通常提高了涂覆在具有穿刺皮肤的微针阵列的透皮递送装置上的肽治疗剂的稳定性。

在一个方面，本公开提供了包括微针阵列的医疗装置，在所述微针的至少一部分上或在其内有涂层。所述涂层包含肽治疗剂和氨基酸，其中所述肽治疗剂和所述氨基酸二者均具有净正电荷或二者均具有净负电荷。所述涂层能够基本上不含山梨醇。

在另一方面，公开了制备此类医疗装置的方法。所述方法通常包括：

提供包含肽治疗剂、氨基酸和缓冲液的含水组合物，其中在所述含水组合物中，所述肽治疗剂和所述氨基酸二者均具有净正电荷或二者均具有净负电荷。

使所述微针与所述组合物接触；以及

使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述氨基酸。

在另一方面，本公开提供了包括微针阵列的医疗装置，在所述微针的至少一部分上或在其内有涂层。所述涂层包含肽治疗剂和组氨酸。所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比能够是小于2:1。

在另一方面，公开了制备此类医疗装置的方法。所述方法通常包括：

提供包含肽治疗剂、组氨酸和缓冲液的含水组合物，其中所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1；

使所述微针与所述组合物接触；以及

使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述组氨酸。

在另一方面，本公开提供了使在微针阵列上或在其内的肽治疗剂稳定化的方法，所述方法包括将氨基酸掺入所述微针阵列。在一些实施例中，所述肽治疗剂和所述氨基酸二者均具有净正电荷或二者均具有净负电荷。在一些实施例中，所述氨基酸是组氨酸。在一些实施例中，所述氨基酸(例如，组氨酸)与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1。

在本专利申请中，诸如“一个”、“一种”和“所述”之类的术语并非仅指单一实体，而是包括一般类别，其具体例子可用于举例说明。术语“一个”、“一种”和“所述”可以与术语“至少一种”互换使用。后接列表的短语“至少一种(一个)”和“包括至少一种(一个)”指列表中的任一项以及列表中两项或更多项的任意组合。除非另外指明，否则所有数值范围均包括它们的端点以及端点之间的非整数值。

除非本文内容以其他方式明确指出，否则本说明书和所附权利要求书中使用的术语“或”一般以包括“和/或”的意义使用。例如，“在所述微针的至少一部分上或在其内的涂层”是指所述涂层在所述微针的至少一部分上和/或在其内。

除非另外指明，否则本说明书和权利要求中使用的表示特征尺寸、数量和物理特性的所有数字均应该理解为在所有情况下均是由术语“约”来修饰的。因此，除非有相反的说明，否则上述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均是近似值，根据本领域的技术人员利用本文所公开的教导内容寻求获得的所需特性，这些近似值可以变化。