[发明专利]激酶抑制剂的副作用降低剂

说明书

技术领域

本发明涉及使激酶抑制剂的副作用降低的副作用降低剂、将支链氨基酸和激酶抑制剂组合而成的抗癌用药物、和它们的药物试剂盒等。本申请基于2011年12月2日在日本申请的特愿2011-264687号而主张优先权，其内容在本文中引用。

背景技术

与肿瘤细胞的增殖、血管新生等有关的各种激酶的抑制剂可以期待作为抗癌剂的功能。例如，对于生物体内的多种多样的激酶具有抑制活性的激酶抑制剂索拉非尼，特别可作为肝细胞癌和肾细胞癌的抗癌剂在临床上被使用。

另一方面，抗癌剂多具有严重的副作用，根据副作用的症状、重症度，有不得不放弃给药的情况。例如由于索拉非尼的服用，导致高频率地产生手足综合症或各组织的出血。手足综合症是由于抗癌剂的服用而导致在手、脚的皮肤、指甲上产生的副作用的总称。作为初期症状，在手、脚上产生麻木、刺痛之类的异常感觉、或如烧伤时的疼痛，重症化时，有时由于强烈疼痛，导致不能进行日常生活。这样由于患者的QOL显著受损，因此在手足综合症发病时，将索拉非尼的给予减量、停药或中止。因此，需求一种发挥充分的抗癌效果、同时减轻副作用的方法。

通过将作用机制不同的多种抗癌剂组合使用，与分别单独给药的情况相比，有能够以低容量得到相同程度的抗癌效果的情况。例如在专利文献1中，作为抗癌剂，公开了将VEGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、与mTOR选择性激酶抑制剂或其药学上可接受的盐组合来使用，作为VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的一个例子，可以列举索拉非尼。

另一方面，对于肝癌等肝病，已知支链氨基酸(BCAA)是有效的。例如，在非专利文献1中，记载了在小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型中，BCAA不仅改善胰岛素抵抗性，而且可抑制肝的脂肪化，因此，通过BCAA的给药，对于非酒精性脂肪性肝疾病的预防、向NASH的恶化抑制是有用的。另外，在专利文献2中，记载了通过BCAA的给药，可以抑制肝癌的发生和恶化。进而，通过将BCAA和干扰素联合给药，由干扰素产生的抗丙型肝炎病毒活性被增强，而且由干扰素导致的发热等的副作用也可减轻。

另外，在专利文献4中，记载了为了改善由癌引起的恶病质(以厌食症，即食欲的缺乏或重度的减少、体重减少和肌肉萎缩为特征的、重度的营养失调和负氮平衡的状态)或体重减少，含有至少2种以上的必须氨基酸，且游离型或盐型的亮氨酸以基于全部氨基酸的重量为至少约10～35重量%的量存在的组合物是有效的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本特表2011-512395号公报

专利文献2 : 国际公开第2004/058243号

专利文献3 : 国际公开第2007/013677号

专利文献4 : 日本特表2006-503105号公报

非专利文献

非专利文献1 : 根本等、“小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型中的支链氨基酸(BCAA)的有用性的研究”、日本消化器病学会杂志、第105卷、临时增刊号、A832(2008年)。

发明内容

上述专利文献1～4和非专利文献1中，对于可使以索拉非尼为代表的激酶抑制剂的副作用直接降低的方法，完全没有公开。

本发明的目的是提供使以索拉非尼为代表的激酶抑制剂的副作用降低的副作用降低剂。

本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现通过将作为抗癌剂的激酶抑制剂索拉非尼、和选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸中的至少1种的支链氨基酸或其盐一起服用，可降低由索拉非尼导致的副作用，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下(1)～(9)的副作用降低剂、(10)～(17)的抗癌用药物、和(18)～(19)的药物试剂盒；

(1)　副作用降低剂，其以选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸中的至少1种支链氨基酸或其盐作为有效成分，使激酶抑制剂的副作用降低；

(2)　根据(1)所述的副作用降低剂，其中，上述激酶抑制剂为选自KIT、FLT-3、RET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和Raf中的至少一种激酶抑制剂；

(3)　根据上述(1)所述的副作用降低剂，其中，上述激酶抑制剂为 

4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide