[发明专利]制备西那卡塞的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备化学名称是N-[(1R)-1-(萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙烷-1-胺的式I的西那卡塞(Cinacalcet)和它的药学上可接受的盐(例如盐酸盐)的方法。

背景技术

呈盐酸盐形式的西那卡塞正在以商标Mimpara被出售。它已经被批准用于治疗患有肾脏疾病的透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进以及用于治疗患有甲状旁腺癌的患者的高钙血症。

美国专利6,011,068公开了一组芳基烷基胺，其中西那卡塞以及通常它的药学上可接受的盐也包括在内。美国专利6,211,244具体地描述了西那卡塞。该专利还显示了有可能利用还原胺化来合成结构类似于西那卡塞的物质，所述还原胺化在于使对应的芳族醛或芳族酮与合适的芳基胺偶合，继而使用氢化物试剂进行还原。也可以使胺与腈在二异丁基氢化铝的存在下偶合，从而制得对应的亚胺，再将所述对应的亚胺还原。这种方法描述于美国专利5,504,253中。

在Drugs of the Future2002，27(9)，831-836中所描述的西那卡塞的制备法包括使(R)-(1-萘基)乙胺与3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙醛在四异丙醇钛的存在下反应，形成对应的亚胺，最终通过氰基硼氢化物在乙醇中将所述对应的亚胺还原(参见方案1)。

方案1：

起始醛的制备法描述于Tetrahedron Letters2004，(45)，8355-8358中，是将3-(三氟甲基)肉桂酸还原成对应的醇，继而将所述对应的醇氧化成所需的醛。

上述程序需要诸如四异丙醇钛或DIBAL之类的试剂，这些试剂不便于大量生产而使得所述方法更危险并且困难。

专利申请WO2008/035212公开了一种制备3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的替代程序，该替代程序是通过使用自由基试剂TEMPO氧化对应的醇来实现的。

美国专利7,250,533中所提及的另一种制备西那卡塞的可能方案在于使3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇的醇基转化成易离去基团，然后对(R)-(1-萘基)乙胺进行N-烷基化，如以下方案2中所描绘。

方案2：

L＝易离去基团

专利申请US2007/259964以及Tetrahedron Letters，2008，(49)，13-15中的一篇论文描述了一种制备西那卡塞的方法，该方法包括将3-(三氟甲基苯基)肉桂酸还原成3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，将后者通过与(R)-(1-萘基)乙胺反应将3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸转化成对应的酰胺，并且将所述胺还原成西那卡塞(参见方案3)。

方案3：

美国专利7,393,967描述了利用3-溴三氟甲苯与(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)丙-2-烯-1-胺进行的赫克反应(Heck reaction)来制备西那卡塞。然后通过氢化将所形成的西那卡塞的不饱和衍生物转化成所需产物(参见方案4)。

方案4：

最近的几项专利申请是上述程序的变化程序，不同之处在于将N-保护基或取代基引入到丙基链中。然而，所有这些解决方案均增加了合成西那卡塞中所需要的步骤数。

发明内容

本发明提供了一种制备式I的西那卡塞

以及它的药学上可接受的盐的新型高效的程序，所述程序在于在催化剂存在下在惰性有机溶剂中将式III的(R)-(1-萘基)乙胺

用醇、特别是式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇

直接烷基化。

具体实施方式

本发明提供了一种制备式I的西那卡塞

以及它的药学上可接受的盐的新型高效的程序，所述程序在于在催化剂存在下在惰性有机溶剂中将式III的(R)-(1-萘基)乙胺

用醇、特别是式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇

直接烷基化。

式I的西那卡塞的新的合成方法描绘于以下方案5中。

方案5：