[发明专利]用于治疗癌症的吡咯并嘧啶化合物

说明书

相关申请

本申请要求2011年10月3日提交的美国临时申请系列号61/542，392和2011年10月14日提交的美国临时申请系列号61/547，183的权益，将其全部内容通过引用并入本文。

本申请涉及2011年5月12日提交的PCT申请号PCT/US2011/036215(代理人案卷号：5470-549-WO)。

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症的化合物、组合物和方法。

发明背景

急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是儿童中最常见的恶性肿瘤，常见类型在75％-85％的病例中可通过化疗治愈。总起来说，更不常见的T细胞和罕见的B细胞亚型每年出现少于2000个病例，因此可以归类为罕见病；这些亚类具有较差的预后。不幸地是，无论哪种亚型，对治疗的抗性和复发都是儿科癌症死亡的主要原因。另外，ALL化疗可引起晚期并发症，其在儿科幸存人群中日益被认识到。实际上，在儿科癌症幸存者中，直接与治疗相关的严重迟发效应(神经认知后遗症、听觉并发症、心血管功能障碍、胃肠/肝功能失常、成长延迟、继发恶性肿瘤、和不育)的发病率为约25％。更好地了解治疗抗性及其逆转不仅有助于复发的患者，而且有助于降低ALL患者所需化疗的剂量，从而降低对于未来幸存者的长期毒性。

发明简述

Mer受体酪氨酸激酶(Mer)的异位表达已经被确定为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞中的肿瘤细胞存活基因产物和ALL化疗抗性的一个潜在的原因。因此，我们研究了开发小分子Mer抑制剂是否是可能的。

本发明的第一个方面是式I、IA或IB的化合物(本文有时称为“活性化合物”)或其药学可接受盐或前药。

其中：

X和X′中一个为N，X和X′中另一个为C；

式I中的一条虚线为单键，另一条虚线为双键(例如，如式IA和IB中所示)；

R¹为芳基；

R²为-R⁵R⁶，其中R⁵为共价键或C1至C3烷基，R⁶为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，并且R⁶任选地被独立选择的极性基团取代一至两次；

R³为-NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸各自独立地选自H、烷基、芳基烷基；环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和烷氧基烷基，各自任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；

或者R²和R³一起形成连接基；

R⁴为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基；

R⁵为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基。

本发明的进一步的方面是在药学可接受载体中的如本文所述的活性化合物。

本发明的进一步的方面是一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者给药有效治疗癌症量的如本文所述的活性化合物。

本发明的进一步的方面是如本文所述的活性化合物在治疗癌症中和/或在制备治疗癌症的药物中的用途。

优选的实施方式的详细说明

如本文单独或作为另一个基团的部分使用的“氘”指安全、非放射性的氢同位素(relative of hydrogent)。任何氢都可以被氘替代，以修饰/改善代谢稳定性，得到更好的安全性、耐受性和/或功效。