[发明专利]褪黑素用于治疗和/或预防粘膜炎的用途

说明书

技术领域

本发明涉及包含2.5％至5％重量/体积(w/v)浓度之褪黑素(melatonina)(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)或其衍生物的组合物在制备用于治疗和/或预防粘膜炎(mucositis)的药物组合物中的用途。所述粘膜炎优选地由放射治疗和/或化学治疗引起。因此，本发明可以归入医药领域。

背景技术

用放射治疗或化学治疗或者二者的结合来治疗恶性肿瘤越来越有效，但是其与短期和长期的副作用相关。在这些副作用中存在口腔粘膜功能和完整性疾病。结果包括严重的溃疡(粘膜炎)和嘴的真菌超感染(念珠菌病、鹅口疮)。由所述疾病及其治疗诱发的这些并发症包括：吞咽疼痛、吞咽困难、营养不良、化学治疗施用的延迟、放射治疗方案的中断、肿瘤治疗效力的损失、住院延长、升高的成本和在一些患者中潜在的致命感染(败血症)。

粘膜炎是影响整个胃肠道(从嘴至肛门)的炎症反应，并且其为化学治疗和/或放射治疗以及骨髓移植的主要不良作用之一。粘膜炎还可由化学试剂引起，所述化学试剂例如皮质类固醇、免疫抑制药物(硫唑嘌呤、环孢菌素A)、口干燥症诱发药物、抗焦虑药、抗抑郁药、抗组胺药、拟交感神经兴奋剂、抗帕金森病药、抗精神病药、牙龈治疗、乙内酰脲或者广谱抗生素。

由电离辐射和由化学治疗剂诱发的口腔粘膜炎(或口粘膜炎(oromucositis))是目前癌症患者治疗的主要问题之一，其中由电离辐射诱发的口腔粘膜炎也称为辐射诱发的口腔粘膜炎。40％的接受化学治疗和/或放射治疗之患者以及多达76％的骨髓移植患者发生口腔问题，最普遍的口腔问题是：粘膜炎、局部感染、疼痛和出血。97％的头颈癌患者发生一定程度的粘膜炎，并且100％的受到长时间之分次放射治疗患者也发生粘膜炎(Trotti A等，Radiotherapy and Oncology2003，66：253-262)。由电离辐射引起的损伤是由于直接和间接机制。直接作用是由于辐射在脱氧核糖核酸(DNA)中的致突变作用，而间接机制(约这种机制的70％)是由于辐射对水分子的作用，导致形成自由基(Trotti A等，Radiotherapy and Oncology2003，66：253-262)。

根据世界卫生组织(WHO)，基于症状学将粘膜炎分为不同等级。等级0：正常；等级1：泛发性红斑，粉红、具有丰富唾液的非疼痛粘膜，正常嗓音；等级2：红斑，不非常广泛的溃疡，能够吞咽固体；等级3：红斑，水肿或广泛的溃疡，患者只可以吞咽液体，讲话时疼痛并有困难；等级4：非常广泛的溃疡，牙龈出血，感染，无唾液，非常剧烈的疼痛，肠或肠胃外支持。

粘膜炎作为一系列生物事件的结果发生，所述事件在粘膜下层开始并向上皮发展，并且对于具有不同病因的粘膜炎来说是普遍的。已经在放射治疗和化学治疗中描述了在第一阶段中活性氧族(ROS)增加和对DNA的损伤增加。转录因子被活化，所述转录因子例如核因子κ-B(NF-κB)。促炎细胞因子(包括白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNFα))的产生增加，引起凋亡和细胞损伤。该炎症反应在粘膜中产生损伤，导致溃疡发作。这些细胞将被细菌侵蚀，并且活化了产生更多负责所有组织损伤之细胞因子的巨噬细胞。在该整个过程中，使得炎性过程和细胞损伤增加的自由基大幅增加。在第二阶段中，放射治疗和/或化学治疗抑制了上皮细胞的复制，减少了细胞更新。在第三阶段中，细菌侵蚀(colonización)和溃疡的表面继续增加，促进全身性感染的发作(Volpato LE等，Mol Cancer Ther2007，6：3122-3130)。粘膜炎是不响应于已知抗炎治疗的炎性病理。粘膜炎是这样的过程，其中与其余炎性过程(例如炎性体途径)不同的生物化学机制可以干预(Escames G等，Hum Genet，July 2011，DOI 10.1007/s00439-011-1057)。目前不存在完全逆转粘膜炎或者完全预防其发生的治疗。