[发明专利]供吸入的药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用组合物，其可控制对药物的全身暴露，尤其是具有药物诱发的光照性皮肤病副作用的药物的皮肤移行(transmigration)。本发明还涉及可呼吸的(respirable)粉末制剂，其在制药上易于操控，并由于可分散性的改善使得其能保留均匀的药物含量。

背景技术

已经将吸入治疗作为经呼吸的(transrespiratory)医学用途应用于肺和呼吸道疾病的治疗、疾病诊断、经呼吸道和经肺(transpulmonary)全身药物治疗、疾病预防、经呼吸道免疫脱敏治疗等。然而，该疗法的确定适应的方法在任一情况下未经充分检验。因此，希望开发相关的可呼吸制剂。

作为通用的可呼吸制剂的特征，公认的有1) 快速表现药物作用，2) 逐步减少副作用，3) 小剂量给药的可能性，4) 避免首过效应等。当靶区域是肺时，可呼吸制剂应通过具有等于小肠的大表面积而具有更显著的特征。

在将可呼吸制剂作为靶向疗法的运用中，有必要不仅从对疾病的功效而且对药物颗粒的产生方法、抵达部分和涉及其的药物的基本物理性质的观点，考虑可呼吸制剂的标准选择方法。目前，将可呼吸制剂用于支气管扩张药、粘膜增溶剂、抗生素、抗过敏药、类固醇、疫苗、生理盐水等，和在其临床应用的情况下，把吸入剂的作用部位、作为机理、组合、使用说明等考虑为重要因素。

近年来，在支气管哮喘或慢性肺病的治疗中，干粉吸入器(Dry Powder Inhaler, DPI)已经引起关注。除了作为如上所述的可呼吸制剂的特征外，这种形式还具有将药物以稳定形式贮存长时间段的优点。在DPI中，被患者呼吸与沉积到呼吸道的药物颗粒的粒径之间有密切关系[Pharmacia (1997) 33卷, 6期，98-102页]，和在何种药物粒径能沉积在气管和肺内部，空气动力学相关性是可接受的。具体说来，众所周知，可抵达支气管或肺的药物颗粒的最佳粒度是具有约1-6 μm的空气动力学直径的颗粒[Int. J. Pharm. (1994) 101卷和1-13页]。

优选地，数个μm或更小的颗粒抵达肺泡，和由于其从肺粘膜被有效吸收并迁移进入血液，粒度变得重要。然而，颗粒变得越细小，粉末的流动性就变得越差，从而，制备时装填精确性和加工性能下降令人忧虑。于是，为了解决DPI制剂加工中的这些问题，下述方法是众所周知的，其使微粉化颗粒与用作载体的粗颗粒，诸如乳糖和赤藓糖醇混合。根据该方法，通过使微粉化颗粒经分子间相互作用粘附到载体表面，微粉化颗粒的粘着力变得更弱，整体来看粒径进一步变大，因此，制剂的流动性得到改善。介绍包括药物粒化的其它方法和表面处理法(专利文献1)。

这里，吡非尼酮(此后称为PFD)是世界上首个获准用于特发性肺纤维化的抗纤维化药。作用机理是针对各种细胞因子，诸如炎性细胞因子和抗炎性细胞因子，和对参与纤维形成的生长因子的生成调节，基于综合作用，诸如成纤维细胞增殖抑制作用和胶原蛋白生成抑制作用，表现出抗纤维化作用。将该药物与泼尼松龙相比较，当泼尼松龙只表现出抗炎活性时，该药物表现出抗炎活性和抗纤维化作用两种功效，因此期望能产生比类固醇更有效的治疗效果。尽管自2008年其已在日本销售，并被广泛用于肺纤维化，但接受此药物的许多患者已经表现出药物诱发的光照性皮肤病的副作用，且其表现频率导致约60%。为避免该问题，希望得到可容易地对肺局部表现出作用的适用剂型。然而，未考虑到高需求，至今仍只有口服制剂上市出售，且针对稳定性和局部给药的更优选的剂型设计仍未经审验。即，强烈需要开发新剂型，其将降低光照性皮肤病风险(吡非尼酮的副作用)，并将产生更安全的肺纤维化治疗。作为被制成微粉化颗粒以粘附在载体表面的DPI制剂，已经报道采用乳糖作为载体的制剂(专利文献2)、环孢菌素制剂(非专利文献1)、曲尼司特制剂(专利文献3，非专利文献2-3)等。然而，在任何参考文献中，未描述经上述DPI制剂产生对皮肤的移行控制和药物的光照性皮肤病风险下降。

现有技术清单：

[专利文献1] WO99/27911 

[专利文献2] 日本专利4125512 

[专利文献3] 日本专利公开2011-93849 A

[非专利文献1] Journal of Controlled Release (2009), 138(1), 16-23 

[非专利文献2] Journal of Pharmaceutical Sciences (2011), 100(2), 622-633