[发明专利]R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满

说明书

本申请要求2011年10月10日提交的美国临时申请号61/545,426的优先权，其全部内容在此通过引用并入。

贯穿本申请，引用了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文件的公开内容以其全部在此通过引用并入，以便更详细地描述本发明所属的领域的状态。

背景技术

美国专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514、7,750,051和7,855,233公开了R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满(“R-PAI”)，也称雷沙吉兰，和其药学上可接受的盐。这些美国专利还公开了雷沙吉兰是B-形式酶单胺氧化酶(B-form of the enzyme monoamine oxidase)(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过在大脑内抑制MAO-B对治疗帕金森氏病和各种其它症状是有用的。

在此通过引用并入的美国专利号6,126,968、7,572,834和7,598,420，美国专利申请案12/283,022和12/283,107和PCT公开案WO 95/11016和WO 2006/014973 公开了包括雷沙吉兰的药物组合物和它们的制备方法。

是市场上可购买到的雷沙吉兰甲磺酸盐速释制剂，作为最初的单一疗法和作为左旋多巴(levodopa)的辅助疗法适于治疗先天的帕金森氏病症状。当前市售的雷沙吉兰制剂被迅速地吸收，在大约1小时内达到最大血浆浓度(t_max)。雷沙吉兰的绝对生物利用度是大约36％(产品标签，2006年5月)。

发明内容

本发明提供药物组合物，其包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐、柠檬酸、R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满(R(+)-N-methyl-propargyl-aminoindan)或其盐和至少一种药学上可接受的载体，其中根据HPLC方法测定，按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满以大于约0.03％的量出现在该药物组合物中。

本发明还提供在此公开的药物组合物呈片剂形式。

本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：

a)获得一批次雷沙吉兰或其药学上可接受的盐；

b)用合适的设备分析该批次中存在的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满；和

c)只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量不大于约1.0％时，制备该批次的药物组合物。

本发明还进一步提供一种制备包装的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，该方法包括：

a)获得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物；

b)用合适的设备分析该药物组合物中存在的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满；

c)只有当按重量计，相对于雷沙吉兰的量，R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的量不大于约1.0％时，包装该药物组合物。

本发明还进一步提供一种分发经过验证批次的药物组合物的方法，该药物组合物包括雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，该方法包括：

a)获得一批次该药物组合物；

b)用该批次的样品进行稳定性测试；

c)在稳定性测试之后，用合适的设备测定该批次的该样品中R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满的总量；

d)只有当该批次的该样品在稳定性测试之后被测定相对于雷沙吉兰的量，具有按重量计不大于约1.0％的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满时，验证该批次用于分发；和

e)分发该经过验证的批次。

本发明还进一步提供R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满或其盐作为参考标准，用以检测包括雷沙吉兰或雷沙吉兰药学上可接受的盐的药物组合物中微量的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚满。

本发明还进一步提供一种治疗患者的帕金森氏病的方法，该方法包括给予该患者一定量的在此公开的有效治疗该患者的帕金森氏病的药物组合物。

具体实施方式

R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满(“R-PAI”)，也称为雷沙吉兰，是具有下面的化学结构的小分子：