[发明专利]表皮生长因子受体激酶结构域中的新型复合突变

说明书

发明领域

本发明涉及用于癌症治疗的癌症诊断和伴随诊断。具体地，本发明涉及可用于诊断和预后，以及预测癌症治疗功效的突变的检测。

发明背景

表皮生长因子受体(EGFR)，也称作HER1或ErbB1，是生长因子受体的1型酪氨酸激酶家族的成员。这些膜结合蛋白具有与各种信号途径相互作用的细胞内酪蛋白激酶结构域。在配体结合后，该家族中的受体经历二聚化和随后酪氨酸激酶结构域的自体磷酸化。所述自体磷酸化触发细胞内信号途径中的事件级联，包括Ras/MAPK、PI3K和AKT途径。通过这些途径，HER家族蛋白调节细胞增殖、分化和存活。

多种人恶性肿瘤与EGFR的异常表达或功能相关(Mendelsohn等人，(2000), “The EGF receptor family as targets for cancer therapy,” Oncogene, 19:6550-6565)。具体地，已证实一些癌症带有在EGFR激酶结构域(外显子18-21)中的突变。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，这些突变显示促进恶性细胞中的抗凋亡途径(Pao等人，(2004), EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from never smokers and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib, P.N.A.S. 101 (36): 13306–13311；Sordella等人，(2004), Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways, Science 305 (5687): 1163–1167)。

已开发出靶向EGFR的治疗。例如，西妥昔单抗(ERBITUX?)和帕尼单抗(VECTIBIX?)是抗EGFR抗体。厄洛替尼(TARCEVA?)和吉非替尼(IRESSA?)是可用作EGFR酪氨酸激酶的口服活性选择性抑制剂的喹唑啉类。这些药物在其癌症由异常EGFR活性驱动的患者中最为有效。IRESSA? (IRESSA泛亚洲研究(IPASS))的随机、大规模、双盲研究比较了吉非替尼与作为非小细胞肺癌(NSCLC)中的一线治疗的常规化疗(Mok等人，(2009), “Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma”, N Eng J Med 361:947-957)。IPASS研究了具有确认的腺癌病史的1,217名患者。研究揭示在具有EGFR突变阳性肿瘤的患者中，IRESSA?的无进展生存(PFS)显著长于化疗。对于EGFR没有突变的肿瘤，情形相反： 化疗的PFS显著长于IRESSA?。研究证明为了改进肺癌患者成功治疗的机会，必须已知EGFR突变状态。

临床结果的分析揭示，具有在EGFR的激酶结构域(外显子18-21)中带有突变的肿瘤的患者对厄洛替尼的反应比具有表达野生型EGFR的肿瘤的那些患者更好(美国专利号7,294,468和7,960,118)。这些突变可预测对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，例如喹唑啉类厄洛替尼(TARCEVA?)和吉非替尼(IRESSA?)的反应。在EGFR突变中，氨基酸746-750的缺失在肺癌患者中特别常见(参见美国专利号7,294,468和Kosaka等人，(2004), “Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer, biological and clinical implications”, Cancer Res. 64:8919-23)。Kosaka等人记载了涉及277名日本肺癌患者的研究。日本研究揭示EGFR突变出现在40%的肺腺癌中。约一半的突变(20%的患者)是氨基酸746-750 (核苷酸2238-2250)附近的缺失。

EGFR激酶结构域中的一些突变是常见的，而其他发生的频率较低。然而，重要的是，对于EGFR突变的临床测试靶向尽可能多的突变。这将确保具有罕见突变的患者不收到“假阴性”测试结果。如果罕见突变没有被检测到，具有这样突变的患者将无法接受潜在的挽救生命的治疗。因此，当发现EGFR激酶结构域中的新突变时，检测这种突变在某些患者中具有影响临床结果的潜力。