[发明专利]用于治疗过度增生性障碍、优选具有受损的p53功能的过度增生性障碍的包含CIP2A沉默剂的药物组合

说明书

技术领域

本发明涉及联合癌症治疗剂的领域。

背景技术

癌症是影响全世界所有社会群体的破坏性疾病。据估计2个男性中的1个和3个女性中的1个将在其一生中发展某种形式的癌症。

令人感兴趣的是，最近已经确定，不论不同癌症类型之间的表型变异性如何，有限数目的遗传元件的微扰足以在许多不同的人细胞类型中诱发细胞转化(综述见(Zhao等人, 2004))。通过实验证实，Ras和端粒末端转移酶(TERT)的活化，与肿瘤抑制蛋白p53和视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的失活一起，可以永生化多种人细胞类型，所述人细胞类型可以随后响应于蛋白磷酸酶2A (PP2A)的抑制而转化为致瘤状态。因此，这些普通的遗传元件可以被视作癌症发展的主要调节剂(Zhao等人, 2004)。

PP2A是在很大程度上保守的蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PSP)，其作为由一个催化亚基(PP2Ac或C)、一个支架亚基(PR65或A)和替代性的调节B亚基之一组成的三聚体蛋白复合物而起作用。如上所述，最近的实验证据已经肯定地确认，PP2A活性的抑制是人细胞转化的先决条件(综述见(Westermarck和Hahn, 2008))。尽管如此，关于在体内调节PP2A复合物组成和/或活性的机制知之甚少。PP2A抑制机制的鉴别可提供开发新类型的再活化PP2A肿瘤抑制物活性的癌症治疗剂的机会。该想法类似于以用小分子（诸如Nutlin-3）再活化p53的肿瘤抑制物活性为目的的癌症治疗方案(Vassilev等人, 2004)。

在2007年，鉴别出了一种新颖的PP2A抑制剂蛋白，其被命名为PP2A的癌性抑制剂(CIP2A) (Junttila等人, 2007)。CIP2A会与PP2A和与最重要的致癌转录因子之一MYC相互作用。此外，siRNA介导的CIP2A的消除显著增加MYC-PP2A复合物中的PP2A活性，并导致MYC丝氨酸62去磷酸化和MYC蛋白降解。还已经证实，CIP2A是恶性细胞生长和体内肿瘤形成所需的(Junttila等人, 2007; Khanna等人, 2009; Westermarck和Hahn, 2008)。此外，最近的工作已经证实了CIP2A在几种常见的人恶性肿瘤中的过表达，并且验证了它作为临床上有关的人癌蛋白的作用(Khanna等人, 2009; Westermarck和Hahn, 2008)。因而，这些结果证实，CIP2A是一种新颖的在人恶性肿瘤中抑制PP2A的人癌蛋白。

细胞杀死和/或细胞凋亡是癌症治疗方案的优选终点。另一方面，固有的或获得性的抗性是与当前使用的化学疗法有关的主要问题。因而，尽管已经揭示了恶性肿瘤的至少一些基础机制，本领域需要开发用于过度增生性疾病和尤其是癌症的药物。肿瘤抑制蛋白p53的活化会响应于多种临床使用的化疗剂而介导细胞的细胞凋亡诱导(Chari等人, 2009)。但是，由于p53功能在大约50-70%的人癌症中是受损的，这是化学疗法抗性的一个重要原因(Chari等人, 2009)。在大多数情况下，癌症中的p53通过基因突变或通过p53的负调节剂（诸如MDM2）或病毒蛋白（诸如人乳头瘤病毒(HPV) 16 E6蛋白）的过表达而失活。因而，为了克服抗药性，显然需要这样的方案：其使携带在功能上受损的p53的那些癌细胞对化学疗法敏化(Chari等人, 2009)。

发明内容

在一个方面，本发明提供了用作药物的至少一类CIP2A沉默剂和化学治疗剂的组合，所述药物用于治疗包含具有受损的p53功能的细胞的过度增殖障碍，所述化学治疗剂选自小分子酪氨酸激酶抑制剂、PARP抑制剂、CHK1抑制剂、硫代葡萄糖苷、烷化剂、植物生物碱、PI3K/mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶、DNA-PK抑制剂、STAT抑制剂、抗代谢药和存活抑制剂。在权利要求1中阐述了每类药剂的合适药剂。

在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明的CIP2A沉默剂和化学治疗剂的组合以及至少一种药学上可接受的载体。

在另一个方面，本发明提供了一种使过度增生性细胞对化学治疗剂敏化的方法，所述方法包括：在需要这种致敏的人或动物对象中使CIP2A基因沉默。