[发明专利]制备喹啉衍生物的方法

说明书

相关申请案 

本专利申请要求2011年10月20日提交的美国临时专利申请61/549,312的优先权权益，该临时专利申请的整个内容以引用方式并入本文。 

技术领域

本公开涉及制备可用于调节蛋白激酶酶活性的化合物的方法。更具体地讲，本公开涉及制备可用于调节诸如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和趋化侵袭的细胞活性的化合物的方法。 

发明背景 

对肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程-细胞增殖和血管生成的调节(尤其是抑制)(Matter A.Drug Disc Technol20016，1005-1024)是开发小分子药物有吸引力的目标。抗血管生成疗法代表了治疗实体瘤以及与错调血管化(dysregulated vascularization)相关的其他疾病的可能重要的途径，这些疾病包括缺血性冠状动脉疾病、糖尿病视网膜病变、牛皮癣和类风湿性关节炎。同样，需要抗细胞增殖剂以减缓或停止肿瘤的生长。 

抗血管生成和抗增殖活性的小分子调节的一个这样的靶标是c-Met。激酶c-Met是包括Met、Ron和Sea的异二聚受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族的原型成员。c-Met的表达发生在多种多样的细胞类型中，包括上皮、内皮和间充质细胞，在这些细胞中受体的激活诱导细胞迁移、侵袭、增殖以及与“侵袭性细胞生长”相关的其他生物活性。因此，通过c-Met受体激活的信号转导负责肿瘤细胞的许多特性。 

N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺是目前正作为一系列癌症的治疗措施而进行临床研究的c-Met的两种小分子抑制剂。因此，持续需要制备这两种有前景的癌症疗法的新且有效的方法。 

发明概要

这些和其他需要通过涉及式A的化合物的制备方法的本发明而满足： 

其中R²为H、F、Cl或Br； 

该方法包括： 

(a)将1，1-环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在极性非质子溶剂中接触；以及 

(b)向步骤(a)的混合物添加和叔胺碱。 

将式A的化合物用于形成式I的化合物： 

其中： 

R¹为卤基； 

R²为卤基； 

R³为(C₁-C₆)烷基或任选被杂环烷基取代的(C₁-C₆)烷基； 

R⁴为(C₁-C₆)烷基；并且 

Q为CH或N。 

在一个实施方案中，式I的化合物为化合物1： 

或其药学上可接受的盐。化合物1称为N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。WO2005/030140描述了N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二 甲酰胺的合成(实施例12、37、38和48)，并且还公开了该分子抑制、调控和/或调节激酶信号转导的治疗活性(测定法，表4，条目289)。实施例48在WO2005/030140中的第[0353]段，其整个内容以引用方式并入。 

在另一个实施方案中，式I的化合物为化合物2： 

或其药学上可接受的盐。化合物2称为N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。WO2005-030140描述了化合物(I)的合成(实施例25、30、36、42、43和44)，并且还公开了该分子抑制、调控和/或调节激酶信号转导的治疗活性(测定法，表4，条目312)。已测得化合物2具有大约0.6纳摩尔(nM)的c-Met IC₅₀值。要求2008年11月13日提交的美国临时专利申请61/199,088的优先权的PCT/US09/064341描述了化合物2的放大合成。