[发明专利]制备酰基胍和酰基硫脲化合物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备通式(I)化合物及其互变异构体及其盐，特别是与无机酸和碱或有机酸和碱形成的药学上可接受的盐的新方法，及其在治疗疾病，特别是肺和呼吸道疾病中的用途，其中所述化合物或其盐具有有价值的药理活性，特别是对上皮钠通道的抑制作用，

其包括通式(III)的中间体和任选的通式(II)和/或通式(IV)。

背景技术

式(I)化合物是现有技术已知的作为例如治疗肺和呼吸道疾病的活性物质(J.Med.Chem.49(2006)4098-4115)。从R^t＝甲基的式(III)化合物(Laeckmann,D.等人Bioorg.,Med.Chem.10(2002)1793-1804)或从式(IV)化合物(J.Med.Chem.49(2006)4098-4115)制备式(I)化合物的方法是现有技术已知的。

2-叔丁基-5-甲基-1,2-唑-2-鎓高氯酸盐(叔丁基-甲基异唑鎓高氯酸盐)也称作“Woodward’s试剂L”是现有技术已知的作为合成式(III)化合物的中间体(Laeckmann,D.等人Bioorg.Med.Chem.10(2002)1793-1804)。由于高氯酸离子具有已知的氧化性，使用叔丁基-甲基异唑鎓高氯酸盐会有一定的危险，特别是应用于大规模。“Recommendations on the transport of dangerous goods；Manual of Tests and Criteria(United Nations,5^th revised ed.2010；附件6，第440页，表A6.1)”列出了作为基团的高氯酸根，其表明在有机材料中的爆炸性质。在该文献中，除了2-叔丁基-5-甲基-1,2-唑-2-鎓高氯酸盐之外，还没有其它的2-叔丁基-5-甲基-1,2-唑-2-鎓离子盐是文献已知的。

从式(III)化合物制备式(IV)化合物在现有技术中是已知的(Shepard,K.L.等人J.Heterocyclic Chem.13(1976)1219-1224)。从式(V)化合物制备式(IV)化合物

R¹-COOH

(V)

而不生成作为中间体的式(III)化合物描述于WO2009074575。本文所描述的反应需要偶联试剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，其被认为是潜在的爆炸物。

本发明的目的是提供一种制备式(I)化合物的方法，该方法避免使用高危险性的中间体或试剂。

本发明的目的尤其是提供一种制备式(III)或式(IV)化合物的方法，该方法避免使用高危险性的中间体或试剂。

本发明的目的尤其是提供一种制备式(I)化合物的方法，该方法既不使用2-叔丁基-5-甲基-1,2-唑-2-鎓高氯酸盐、其它的高氯酸盐、高氯酸、HATU、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，也不使用基于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或1-羟基苯并三唑(HOBT)的其它试剂或硫化氢。为了避免高危险性的中间体，在该方法中应用的试剂和中间体的放热分解能量应小于2000J/g，并且开始放热分解(如果合适)应该在180℃以上(用于比较：2-叔丁基-5-甲基-1,2-唑-2-鎓高氯酸盐(“Woodward’s试剂L”)的差示扫描热量法数据(封闭的金容器)：放热反应△H＝4395J/g和T_起始＝158℃)。

发明详述

本发明通过下面描述的合成方法解决上述问题。

因此，本发明涉及一种制备通式(I)化合物的方法

所述化合物任选呈其互变异构体的形式，及任选为其酸加成盐，

其中

R¹表示式(i)的基团，

其中

A¹和A²各自独立地表示N或CH；

R^1.1表示氢或选自氯、溴和甲基，

R^1.2表示氢或选自氨基、C_1-3-烷基-NH-、(C_1-3-烷基)₂N-和甲基，

或

R^1.1和R^1.2一起形成稠合的苯并环；