[发明专利]用于治疗糖尿病的制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年3月9日提交的美国临时申请61/609123号和2011年10月31日提交的美国临时申请61/553388号的权益。以上参考申请的内容通过引用并入本申请中。

背景技术

A.技术领域

本发明涉及用于肠胃外施用的胰岛素制剂。这些制剂可以包含稳定的胰岛素单体和二聚体形式，从而加快胰岛素进入对象血流中的吸收速率。

B.相关技术说明

Ⅰ型糖尿病的患者几乎不或者不产生胰岛素，因而对于Ⅰ型糖尿病的主要治疗为外源性胰岛素疗法。另外，由于非胰岛素治疗的局限性，许多Ⅱ型糖尿病的患者最终需要胰岛素疗法。历史上，胰岛素用于治疗糖尿病已经超过了90年。一种典型的方案涉及每天多次注射胰岛素：每天用一或两次的长效基础胰岛素和进餐时的速效胰岛素。尽管该治疗方案是公认有效的，但它具有局限性。首先，患者通常由于不方便和针扎的疼痛而不喜欢对自身注射胰岛素。结果，患者往往不充分依从于规定的治疗方案。更重要地，即使适当用药，也没有进餐时注射用胰岛素产品能充分地复制人类胰岛素的天然生理作用。具体地说，非糖尿病患者的第一阶段反应是：随着来自进食的葡萄糖进入血液的几分钟内，血液中胰岛素水平的上升而产生胰岛素高峰。然后，血液中的胰岛素水平会在起效后30到60分钟之间达到峰值。与此相反，注射的胰岛素进入血液缓慢，观察到的最大浓度(Cmax)出现在注射普通人类胰岛素90分钟或更久之后。

已经开发了各种治疗胰岛素和胰岛素类似物，以获得不同的药代动力学(PK)性质，例如权衡起效至达到血浆胰岛素峰值的时间与药效持续时间。胰岛素治疗的一个重要改进为引入速效胰岛素类似物，包括和然而，即使使用这些类似物，胰岛素水平峰值通常在注射后约60分钟出现。目前销售的胰岛素产品未能充分地模拟第一阶段胰岛素的释放导致在进餐开始时胰岛素水平不足而在进餐之间胰岛素水平过高，这会有进餐开始后早期的高血糖症和在进餐后期的低血糖症的生理影响。由于需要复杂算法来控制这两种延迟，这两种情况都对闭环人造胰腺技术的前景造成重要挑战。

对于用胰岛素治疗的糖尿病患者，外源性胰岛素的主要施用途径为皮下施用，PK分布曲线的主要参数取决于皮下吸收。许多可变因素会影响皮下注射胰岛素的吸收(例如血流量、扩散速率和缔合状态)。当血液流速充足时，可溶性胰岛素吸收速率的限制因素为(i)通过扩散到毛细血管的间质输送和(ii)毛细血管膜的输送限制，这两个因素都受分子的大小(如胰岛素的缔合状态)控制。

一般地，胰岛素制剂为水性制剂。对于此的一个原因是人体的大部分由水组成，包括血浆，所述血浆为水性环境。因此，存在给予与一种与药物意图到达的环境相容的药物制剂的天然所趋。尽管与胰岛素的六聚体形式相比，胰岛素单体和二聚体形式由于其较小而更容易被吸收到血液中，但是胰岛素通常以稳定的、键合锌的六聚体形式存在于药物组合物中。胰岛素单体在水溶液中不稳定，会形成淀粉样纤维并通过水介导途径降解。尽管六聚体结构促进了在溶液(pH5至8)中的稳定性，但是这也阻碍了扩散和随后的吸收。另外，注射积存的体积也会对扩散有影响，使得体积越大，扩散速率越慢。这些因素的组合正是造成药效开始和峰值血浆胰岛素水平延迟的主要原因。

为了防止胰岛素在水溶液中的纤维化和降解的同时促进其皮下吸收，已经开发了胰岛素类似物，其中氨基酸序列已被改变以降低自身缔合的倾向性同时保留受体结合的亲和力。这些类型的胰岛素通常被称为“单体”胰岛素，但是它们实际上以弱缔合的六聚体存在。这类剂型的吸收仍会延迟，因为吸收依赖于扩散和之后皮下浓度的降低，而这需要六聚体解离为二聚体/单体。其平衡有利于单体状态的胰岛素类似物(例如胰岛素类似物Lispro)已经显示出更快速的吸收和更短的药效持续时间。然而，与六聚体胰岛素相比，这些类似物分子更不稳定，且在热和机械应力下更易于不可逆地聚集。此外，这些聚集体不仅降低了可用的胰岛素剂量，还可能引起患者的刺激或免疫反应。在实验和流行病学研究中，也已经开始关注关于受体机械信号转导的延长和由一些较新的胰岛素类似物引起的肿瘤增殖。除了这些缺点之外，胰岛素类似物比常规人类胰岛素大约贵一倍。

发明内容