[发明专利]对血管发生抑制剂的响应

说明书

发明领域

本发明针对用于鉴定哪些患者会最多地受益于用抗癌剂治疗及对患者监测他们对用抗癌剂治疗的敏感性和响应性的方法。

发明背景

血管发生有助于良性和恶性疾病诸如癌症形成，而且尤其在癌症中，是原发性肿瘤生长、侵袭和转移所必需的。为了生长，肿瘤必须进行血管发生转换。需要血管内皮生长因子(VEGF)来诱导此血管发生转换。VEGF和VEGF途径中的基因被视为癌症进展的重要介导物。VEGF基因家族包括VEGF基因(亦称为VEGFA)，VEGF的同源物，包括胎盘生长因子(PlGF)、VEGFB、VEGFC、VEGFD，VEGF受体，包括VEGFR-1和VEGFR-2(亦分别称为FLT1和FLK1/KDR)，VEGF诱导物，包括缺氧可诱导因子HIF1α、HIF2α，和氧传感器PHD1、PHD2和PHD3。

此途径在癌细胞生长和转移中的重要性导致开发出用于癌症疗法的抗血管发生剂。这些疗法包括贝伐单抗(bevacizumab)、哌加他尼(pegaptanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)和瓦他拉尼(vatalanib)。尽管用血管发生抑制剂诸如贝伐单抗获得显著延长的存活，但患者仍然死于癌症。另外，并非所有患者都响应血管发生抑制剂疗法。不响应性的根本机制仍然是未知的。而且，血管发生抑制剂疗法与副作用诸如胃肠穿孔、血栓形成、出血、高血压和蛋白尿有关。

因此，需要确定哪些患者对血管发生抑制剂疗法响应得特别好和/或哪些患者对与抗血管发生治疗有关的副作用易感的方法。

发明概述

本发明涉及一种确定患者是否更加合适通过使用血管发生抑制剂如贝伐单抗的疗法治疗的方法，其通过测定位于VEGF启动子中的rs699946(SEQ ID NO.1)SNP处与改进的治疗效果有关的基因型来进行。本发明还涉及一种确定患者是否更加合适通过使用血管发生抑制剂如贝伐单抗的疗法治疗的方法，其通过测定VEGFR2中与改进的治疗效果有关的rs12505758(SEQ ID NO.2)SNP处的基因型来进行。本发明还涉及一种确定患者是否更加合适通过使用血管发生抑制剂如贝伐单抗的疗法治疗的方法，其通过测定VEGFR2中与改进的治疗效果有关的rs11133360(SEQ ID NO.5)SNP处的基因型来进行。本发明还涉及一种包含血管发生抑制剂如贝伐单抗的药物组合物，其用于治疗患有癌症且在rs699946(SEQ ID NO.1)SNP、rs12505758(SEQ ID NO.2)SNP和/或rs11133360(SEQ ID NO.5)SNP处具有与改进的治疗效果有关的基因型的患者。本发明还涉及一种用于改进化疗对患有癌症的患者的治疗效果的方法，其通过基于在rs699946(SEQ ID NO.1)SNP、rs12505758(SEQ ID NO.2)SNP和/或rs11133360(SEQ ID NO.5)SNP处与改进的治疗效果有关的基因型添加血管发生抑制剂如贝伐单抗来进行。

本发明的一个实施方案提供确定患者通过包含血管发生抑制剂的疗法来治疗是否合适的方法，所述血管发生抑制剂包含贝伐单抗或与贝伐单抗结合VEGF上基本相同表位的抗体。所述方法包括：(a)在自患有癌症的患者衍生的样品中测定多态性rs699946(SEQ ID NO.1)处的基因型，并(b)基于所述基因型鉴定患者为通过包含血管发生抑制剂的疗法来治疗更加合适或不太合适，所述血管发生抑制剂包含贝伐单抗或与贝伐单抗结合VEGF上基本相同表位的抗体，其中多态性rs699946(SEQ ID NO.1)处每个A等位基因的存在指示所述患者得到更加合适治疗的可能性增加，或多态性rs699946(SEQ ID NO.1)处每个G等位基因的存在指示所述患者得到不太合适治疗的可能性增加。在一些实施方案中，所述方法是体外方法。在一些实施方案中，所述疗法进一步包括化疗剂或化疗方案。在一些实施方案中，就无进展存活而言来确定患者通过包含血管发生抑制剂的疗法来治疗是否合适。在一些实施方案中，所述血管发生抑制剂与选自下组的一种或多种药剂一起施用：紫杉烷、干扰素α、5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、亚叶酸(leucovorin)、吉西他滨(gemcitabine)、厄洛替尼(erlotinib)和基于铂的化疗剂。在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌、肾细胞癌、结直肠癌、乳腺癌或肺癌。在一些实施方案中，所述样品是血液样品。在一些实施方案中，所述基因型通过MALDI-TOF质谱术测定。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对所述患者施用所述疗法。