[发明专利]用于治疗疼痛的方法和组合物

说明书

安德里亚.勒龙-贝、理查德.A.霍顿、约瑟夫.J.古尔纳利和格雷森.W.斯托厄尔

相关申请

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2011年10月24日提交的美国临时专利申请号61/550,860的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明公开了用于治疗疼痛的方法和组合物，比如吸入的阿片类组合物。示例性组合物可包括用于肺吸入的干粉。

背景技术

急性疼痛的特点是突然发作和相对短的持续时间，并且一般用阿片类镇痛剂如吗啡治疗。吗啡和类似的阿片类镇痛剂通过减少由神经系统发出的疼痛感觉的数量以及大脑对那些疼痛信号的反应来抑制疼痛的知觉。目前使用吗啡和类似化合物的阿片类疗法对治疗疼痛有效，但是所述疗法产生的副作用，比如成瘾、嗜睡、耐受性、呼吸抑制和便秘限制它们的临床使用。

另外，当前疗法中使用的阿片类(比如吗啡)是从天然来源(比如，罂粟)中分离的生物碱化合物。也有源自罂粟的半合成物质，以及化学合成的化合物，包括苯胺哌啶、苯基哌啶、二苯基丙胺衍生物、吗啡喃衍生物和苯并吗啡烷衍生物。

阿片类镇痛剂通过与中枢神经系统和外周神经系统和胃肠道中细胞上的阿片类受体结合来缓解疼痛并抑制感受伤害的信号传导。阿片类的镇痛作用归因于减少的疼痛知觉、减少的对疼痛的反应和增加的对疼痛的抗性。已知的阿片类受体包括mu(μ)、delta(δ)和kappa(κ)。包括吗啡、脑啡肽类和强啡肽类的阿片类受体激动剂结合这些受体。最常研究的经调制的阿片类受体是μ阿片类受体。但是，已显示，kappa阿片类受体激动剂为有效的和强有力的镇痛剂，但是它们在人类中的效用由于它们的拟精神病效果和烦躁而受限。已知Delta(δ)阿片类受体激动剂产生镇痛作用，而具有比μ镇痛剂更小数量级的副作用。例如，delta镇痛剂诱导较少的耐受性和身体依赖性，不抑制呼吸，并且很少造成或者不造成不利的胃肠作用，包括便秘。但是，delta阿片类受体激动剂可产生癫痫(seizures)。而且，在一些动物实验中，delta阿片类激动剂当以鞘内方式或通过脑室内注射方式施用时可产生有效的和强有力的镇痛效果。但是，这些施用途径对于治疗患者来说是不可行的。

所以，医学领域仍需要开发新的疼痛疗法，其利于患者治疗并且减少或消除不想要的副作用。另外，需要鉴定和开发新的化合物和组合物，所述化合物和组合物不会穿越血脑屏障并且有效减轻疼痛而不激活中枢神经系统中的阿片类受体。

发明内容

本发明公开了用于治疗疼痛的方法和组合物。该组合物可包含含有下述微粒的干粉，所述微粒包含二酮哌嗪和活性剂。在一种实施方式中，微粒在用于肺吸入的组合物中使用干粉吸入系统施用，并且包含递送的一种或更多种肽镇痛剂或其衍生物。在实施方式中，二酮哌嗪是N-取代的-3，6-氨基烷基-2,5-二酮哌嗪。在某些实施方式中，活性剂可以是肽或类似物。

在实施方式中，二酮哌嗪可以是2,5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪，其中X是富马酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、丙二酰基、乙二酰基或其药学上可接受的盐，比如双[3，6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)]-2，5，二酮哌嗪，或双[3，6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)]-2,5-二酮哌嗪二钠盐。

一种实施方式包括可吸入的镇痛组合物，所述组合物包含二酮哌嗪和含有少于20个氨基酸的肽的微粒；其中所述组合物对缓解疼痛是有效的。在一种实施方式中，肽包含下述的一种或更多种：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、丝氨酸、脯氨酸和色氨酸。在一些实施方式中，肽包含至少3个氨基酸，其中这3个氨基酸的一个是：精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、丝氨酸、脯氨酸或色氨酸。在实施方式中，肽大于干粉组合物重量的0.25％。