[发明专利]用于促进凝血的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及凝血因子、其抑制剂以及它们用于止血的用途。更具体地，本发明公开了促进凝血酶活性以刺激血液凝固的方法。本发明可用于治疗或预防过量出血，例如由于出血障碍如血友病，或由于外科手术、创伤，或由于使用抗凝血药，或由于停止内出血而引起的过量出血。

背景技术

血凝固(凝血)是一个精密的过程，其应在血管损伤的情况下立即开启，而当血管完整时关闭。当该过程被错误地调控时就会导致病状：当凝血开启太晚或太弱时就会出现出血障碍或广泛性出血，当凝血开启太早或太强时接着就会发生血栓性疾病。本发明公开了一种新的刺激凝血的方法，因此可用于特征为(过量)出血的疾病或临床病症。这些病症包括A或B型血友病、外科手术或创伤引起的出血，以及内出血例如出血性中风和胃肠道出血，或使用抗凝血药(例如华法林或肝素)引起的出血。

血凝固包括体液应答和细胞应答。前者(体液应答)导致可溶性纤维蛋白原转化成不溶性纤维蛋白，后者(细胞应答)导致形成血小板栓子。两种应答相互掺杂。例如，在体液应答过程中形成的凝血酶是有力的血小板活化剂，而活化的血小板的膜用于组装凝血因子复合体，其是有效凝血过程的关键。活化的血小板栓子、纤维蛋白丝(thread)以及内含的红细胞和白细胞共同组成血凝块。本专利涉及新的促进凝血的体液应答的方法。因此首先论述体液凝血应答。

体液凝血应答是由一系列的蛋白质——所述凝血因子介导，所述凝血因子作为无活性的辅因子和酶原循环。这些因子共同组成凝血系统。凝血作用的活化包括由以下组成的过程，即以级联样的方式相继活化无活性的酶原和辅因子。在每个步骤中，新形成的凝血蛋白酶会催化下一个因子的活化。一旦血液与膜蛋白组织因子(TF)接触就起始活化，所述膜蛋白组织因子通常情况下不由内皮细胞表达，但其在内皮下细胞(sub-endothelial cell)例如平滑肌细胞中大量存在。因此，破坏内皮细胞层会使血液与该组成型表达的TF接触，从而触发凝血。在凝血系统的活化过程中，形成了若干酶-辅因子复合体，其在细胞(具体是内皮细胞和活化的血小板)膜上组装。TF和活化的因子VII的复合体(TF-FVIIa)即在这些酶-辅因子复合体中，其中FVIIa具有蛋白水解活性，能够使因子Ⅹ和IX(FX和FIX)活化。活化的FX(FXa)与活化的因子V(FVa)组装以形成凝血酶原酶复合体，所述凝血酶原酶复合体又使凝血酶原活化成为有活性的蛋白酶凝血酶。TF-FVIIa还可将因子IX转化为FIXa，FIXa与活化的因子VIII(FVIIIa)组装以生成FVIIIa-FXIa复合体。该复合体中有活性的蛋白酶是FIXa，FIXa正如FVIIa一样能够活化FX。

一旦与恰当的刺激物例如TF接触，就通过TF-FVIIa复合体起始凝血系统的活化，并且通过FVIIIa-FIXa复合体的作用加以传播，并且通过FXI的活化加以放大(参见图1)。

在生理条件下，大多数止血反应需要这种FIX-和FVIII-依赖的放大，以确保充足的FX活化(并因此生成凝血酶)。这种对于FVIII和IX的需求是通过以下蛋白的遗传缺陷的临床表现来明显地证明：A或B型血友病，其是严重的出血障碍，并分别由FVIII或FIX的缺乏导致。

血友病是伴X染色体的先天性出血障碍，通常由凝血FVIII(A型血友病)或FIX(B型血友病)的缺乏引起(Mannucci et al.,N Engl J Med2001；344:1773-1779)。该疾病的频率是约1/10,000男性新生儿。A型血友病的患病率是B型血友病的约5-6倍，其也是伴X染色体遗传缺陷。根据出血现象的严重程度，临床上将血友病分为轻、中和重度血友病。患有重度血友病的人常常有以下病史：幼童时期容易擦伤、自发出血(特别是流入关节和软组织中)以及创伤或外科手术后过量出血。患有轻度血友病的患者几乎不发生自发出血发作，主要有由创伤或外科手术引起的过量出血。适当的凝血试验会确认诊断并揭示患者是否患有A或B型血友病。重度A型血友病的特征为非常低的功能性FVIII水平或不存在功能性FVIII(<正常的1％)，而轻度血友病的情形中功能性FVIII的水平是正常的5-15％。