[发明专利]用于促进凝血的化合物

权利要求书

1.一种抗凝血酶III的抑制剂，用作药剂。

2.一种抗凝血酶III的抑制剂，用于治疗和预防患有获得性或遗传性出血障碍(凝血功能降低)或具有特征为过量出血的临床病症的受试者中的出血。

3.权利要求2的抑制剂，其中与由不含所述抑制剂的相同血浆所引起的凝血酶和因子Xa中至少一种的活性降低相比，所述抑制剂在被加入到来自健康志愿者的混合血浆中并将所述血浆加入到凝血酶、因子Xa和因子IXa中的至少一种中时，所述抑制剂防止由所述血浆所引起的凝血酶和因子Xa中至少一种的活性降低达20％以上，并且其中优选地，所述凝血酶和因子Xa中至少一种的活性是以使用显色底物的测定法确定。

4.权利要求2或3的抑制剂，其中所述出血障碍是血友病，并且其中优选地，所述受试者是具有针对因子VIII或因子IX的中和抗体的血友病患者。

5.权利要求4的抑制剂，其中所述抑制剂被用作预防性因子VIII或因子IX旁路疗法。

6.权利要求2或3的抑制剂，其中所述特征为过量出血的临床病症是外科手术、创伤和内出血中的一种或多种。

7.权利要求1-6任一项的抑制剂，其中所述抑制剂选自：

a)可插入抗凝血酶III的中央β-折叠的化合物；

b)与抗凝血酶III特异性结合并防止或减慢RSL-环插入抗凝血酶III的中央β-折叠的适体；和

c)与AT特异性结合的抗体或抗体片段。

8.权利要求7的抑制剂，其中所述a)中的化合物是肽或模拟RSL残基P1-P14的氨基酸序列的拟肽。

9.权利要求7的抑制剂，其中所述抗体或抗体片段特异性结合抗凝血酶III的RSL序列中的表位，并且优选地削弱所述RSL插入抗凝血酶III的中央β-折叠。

10.权利要求9的抑制剂，其中所述抗凝血酶III的RSL序列中的表位包含RSL残基P1-P14的一个或多个，优选地所述表位包含P10附近的RSL残基、RSL残基P5-P10或RSL残基P3-P8。

11.一种治疗或降低受试者中出血风险的方法，所述受试者患有出血障碍或具有特征为过量出血的临床病症，所述方法包括给予所述受试者有效量的抗凝血酶III的抑制剂的步骤。

12.权利要求11的方法，其中所述抑制剂是如权利要求3-7任一项所定义的抑制剂，和/或其中所述治疗是权利要求8-10任一项所定义的治疗。

13.一种鉴定作为抗凝血酶III的抑制剂的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将所述化合物加入到健康志愿者的混合血浆中；

b)将a)中所获得的具有所述化合物的混合血浆与分离的凝血酶和分离的因子Xa中的至少一种混合；

c)确定在b)中所获得的混合物中凝血酶和因子Xa中的至少一种的活性，并比较具有所述化合物的混合物中的活性以及与相同血浆混合但无所述化合物的凝血酶和因子Xa中的至少一种的活性，其中优选地，所述凝血酶和因子Xa中至少一种的活性是以使用显色底物的测定法确定；和

d)将与无所述化合物的相同血浆相比，防止所述血浆中凝血酶和因子Xa中至少一种的活性降低的化合物鉴定为抗凝血酶III的抑制剂，其中优选地，所述化合物防止凝血酶和因子Xa中至少一种的活性降低达20％以上。

14.权利要求13的方法，其中在步骤a)之前，所述化合物已被选择作为与抗凝血酶III特异性结合的化合物。

15.权利要求14的方法，其中所述化合物是已被选择为与抗凝血酶III特异性结合的肽、适体、抗体或抗体片段，优选地所述肽、适体、抗体或抗体片段已经被选择为与抗凝血酶III的RSL序列中的表位特异性结合。