[发明专利]杂环基酰胺取代的咪唑的磺酸盐

说明书

本发明涉及以下通式的化合物的盐：

其中

R¹代表甲基、乙基、丁基或环丙基甲基，

R²代表苯基，其中苯基被选自三氟甲氧基和二氟甲氧基的取代基取代，以及

R³代表氢、甲基、氯、甲氧基或三氟甲基。

本发明还涉及它们的制备方法、它们用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病的药剂、尤其用作抗病毒剂、特别是针对巨细胞病毒的抗病毒剂的用途。

从例如WO2006/089664已知通式(I)化合物，并且被申请人发展为有前途的抗病毒有效物质的候选者，尤其是用于对抗人巨细胞病毒(HCMV)感染的候选者。然而，在发展中，已表明水性溶剂和强极性溶剂中的物质呈现不足的溶解度。关于溶解度方面的问题还愈演愈烈，因为在人胃(约0.1M HCl，pH～1)中存在的条件下，化合物也呈现不足的溶解度，其中所述过程可以始于HCl盐的原位形成。

因此本发明的目的是描述与通式(I)的化合物的游离碱相比呈现显著改善的溶解度的盐。此外，在日常的储存条件下，这些盐也应是长期稳定的。特别地，化合物不应呈现潮解性升高。而且，存在于稀HCl溶液中的盐应该仅缓慢地转换为HCl盐，以确保即使在诸如存在于人胃中的条件下也尽可能迅速且均匀地释放。

足够惊奇的是，发现通式(I)的化合物的有机磺酸盐呈现与游离碱相比优异的溶解度，以及通式(I)的化合物的其他盐的广谱。此外，这些盐也呈现用于药物所必需的长期稳定性。此外，已表明在相当于人胃中那些条件的条件下，本发明的盐也呈现高且均匀的溶解度。

本发明的主题是具有有机磺酸的通式(I)的化合物的盐或其溶剂合物或水合物。

在本发明范围内，有机磺酸盐为通式(I)的化合物与有机磺酸反应的加合物。对此，通式(I)的化合物和有机磺酸可以以任何比率存在。在这种情况下，比率优选为整数(例如，1:1,1:2,1:3,3:1,2:1)。在这种情况下，可以通过通式(I)的化合物与有机磺酸的直接反应或通过制备通式(I)的化合物的其他酸盐、随后通过平衡离子的交换，从而制备这些盐。

在本发明范围内，本发明的化合物通过与溶剂分子配位而形成复合物的那些形式称为溶剂合物。水合物为溶剂合物的特殊形式，其中实施与水配位。

在本发明范围内，优选其中有机磺酸为甲磺酸的盐。

在本发明范围内，特别优选二甲磺酸盐。

在本发明范围内，优选具有下列通式的盐：

在本发明范围内，尤其优选结晶N-(1-甲基-2-{[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-羰基}-1H-咪唑-4-基)-N’-[4-三氟甲氧基苯基]二甲磺酸脲，其在粉末-XRD衍射图中于约6.37、11.77、12.56、17.17、18.81、20.34、21.47、23.04、35.46度2-θ处显示特征峰。

在本发明的范围内，还优选结晶N-(1-甲基-2-{[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-羰基}-1H-咪唑-4-基)-N’-[4-三氟甲氧基-苯基]二甲磺酸脲，其显示如图1基本描述的粉末-XRD衍射图。

通常，通过通式(I)的化合物与有机磺酸在溶剂中反应来制备本发明的盐。

还可以通过通式(I)的化合物的酸盐与有机磺酸的磺酸盐阴离子的源在溶剂中反应来制备本发明的盐，其中所述酸盐不是有机磺酸盐。

在后一种情况下，磺酸盐阴离子的源可以为有机磺酸或有机磺酸盐。

因此，本发明的主题还是用于制备通式(I)化合物的有机磺酸盐的方法，其包括通式(I)化合物或通式(I)化合物的盐与有机磺酸或有机磺酸盐阴离子的源在溶剂中反应，其中所述通式(I)化合物的盐不是有机磺酸的酸盐。

以这样的方式优选选择溶剂：其提供了通式(I)化合物或不是有机磺酸盐的通式(I)化合物的盐的溶解度与有机磺酸或磺酸盐阴离子的源之间的良好平衡。优选地，本发明的盐在所用的溶剂中应为尽可能难溶的。然而，任选地，也可以通过添加反萃溶剂来沉淀出本发明的盐。

用于制备本发明的盐的溶剂的实例包括下列：即，醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；醚类，诸如二乙醚、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氧己环或四氢呋喃；烃类，诸如苯或甲苯；或其他溶剂，诸如丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、庚烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺。

任选地，为沉淀出本发明的盐，添加反萃溶剂。此类反萃溶剂的实例包括下列：即，水和醇类，诸如甲醇、乙醇或丙醇。