[发明专利]纳米颗粒肿瘤疫苗

说明书

发明领域

本发明涉及用于基于肽的疫苗方案中的物质和组合物，特别是为了刺激T细胞应答的肽的纳米颗粒-介导的递送。疫苗方案针对肿瘤例如肺癌肿瘤的治疗性和预防性处理。

发明背景

细胞毒性T淋巴细胞(CTL)是特化的T细胞，其主要通过识别和杀死癌细胞或感染的细胞发挥功能，但也通过分泌称为细胞因子的、能够调解对免疫系统的多种影响的可溶性分子发挥功能。有证据暗示旨在刺激肿瘤特异性CTL应答的免疫疗法将有效地控制癌症。例如，已经表明人CTL识别肉瘤(Slovin,S.F.et al.,J.Immunol.,137:3042-3048,(1987))，肾细胞癌(Schendel,D.J.et al.,J.Immunol.,151:4209-4220,(1993))，大肠癌(Jacob,L.et al.,Int.J.Cancer,71:325-332,(1997))，卵巢癌(Ioannides,C.G.et al.,J.Immunol.,146:1700-1707,(1991))(Peoples,G.E.et al.,Surgery,114:227-234,(1993))，胰腺癌(Peiper,M.et al.,Eur.J.Immunol.,27:1115-1123,(1997)；Wolfel,T.et al.,Int.J.Cancer,54:636-644,(1993))，头颈部的鳞状肿瘤(Yasumura,S.et al.,Cancer Res.,53:1461-1468,(1993))，和肺的鳞癌(Slingluff,C.L.Jr et al.,Cancer Res.,54:2731-2737,(1994)；Yoshino,I.et al.,Cancer Res.,54:3387-3390,(1994))。对人类肿瘤反应性CTL的最大数量的报道与癌症相关。(Boon,T.et al.,Ann.Rev.Immunol.,12:337-365,(1994))。肿瘤特异性CTL在人(Rosenberg,S.A.et al.,N.Engl.J.Med.,319:1676-1680,(1988))和动物模型(Celluzzi,C.M.et al.,J.Exp.Med.,183:283-287,(1996)；Mayordomo,J.I.et al.,Nat.Med.,1:1297-1302,(1995)；Zitvogel,L.et al.,J.Exp.Med.,183:87-97,(1996))中调节肿瘤消退的能力,暗示针对增加CTL活性的方法很可能对肿瘤处理具有有益影响。

为了使CTL杀死癌细胞或响应于癌细胞而分泌细胞因子，所述CTL必须首先识别该细胞正在癌变。这个过程包括位于CTL的表面上的T细胞受体与位于癌细胞表面上的统称为MHC-肽复合物的相互作用。MHC(主要组织相容性复合体)编码的分子已经被细分为两类，并且被称为I类和II类MHC编码的分子。在人的免疫系统中，MHC分子被称为人30白细胞抗原(HLA)。在MHC中位于染色体6上的是编码MHCⅠ类分子的三种不同的基因座。在这些基因座被编码的MHC分子称为HLA-A、HLA-B和HLA-C。能够在每个这些基因座上被编码的基因是极其多态的，因此群体中的不同个体在他们的细胞表面上表达不同的MHC I类分子。HLA-A1、HLA-A2、HLA-A3、HLA-B7和HLA-B8是可以从这些基因座表达的不同的MHC I类分子的例子。本公开包括与HLA-A1、HLAA2或HLA-Al1分子、HLA-A1超型、HLA-A2超型和HLA-All超型关联的肽。超型是呈递至少一个共同表位的一组HLA分子。本公开包括与HLA分子关联的肽，且包括与衍生这些肽的基因和蛋白质关联的肽。

与MHC分子关联的肽既可以来自于细胞中制造的蛋白质，在这种情况下，它们通常与MHC I类分子关联(Rock,K.L.and Golde,U.,Ann.Rev.Immunol.,17:739-779,(1999))，也可以来自于从细胞外获得的蛋白质，在这种情况下，它们通常与MHC II类分子关联(Watts,C.,Ann.Rev.Immunol.,15:821-850,(1997))。唤起癌症特异性CTL应答的肽最通常与MHC I类分子关联。与MHC I类分子关联的肽长度通常为9个氨基酸，但可以由8个氨基酸的最小长度到14个氨基酸的最大长度之间变化。MHC I类分子与其相结合的肽，或者MHC II类分子与其相结合的肽称作MHC-肽复合物。