[发明专利]新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗COPD和哮喘中的用途

说明书

本发明涉及式I的新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜

其中环A为6元芳环，其可任选地包含一或二个氮原子，和

其中R为Cl，和

其中R可位于环A的对位、间位或邻位，

其中S*为表示手性中心的硫原子，

且涉及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、水合物和溶剂合物，和这些化合物在治疗呼吸道的炎性疾病或过敏性疾病(例如COPD或哮喘)中的用途。

背景技术

WO2006/111549以及WO2007/118793各自公开了经哌嗪而非哌啶取代的二氢噻吩并嘧啶亚砜。WO2009/050248公开了哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶，其与本发明化合物的区别在于取代模式。由于本发明化合物特定的取代模式，其不仅是比WO2009/050248中所公开的化合物更有效的PDE4抑制剂，而且其对于发展不必要的胃肠道副作用显示出最小的可能性。

发明内容

出乎意料的是，已发现，本发明化合物是由于其特定的取代模式而尤其适用于治疗炎性疾病。本发明化合物还优于现有技术文献WO2009/050248的相应哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜。

因此，本发明涉及式I化合物及其所有药学上可接受的盐、其对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物

其中环A为6元芳环，其可任选地包含一或二个氮原子，和

其中R为Cl，和

其中R可位于环A的对位、间位或邻位，

其中S*表示硫原子，该硫原子为手性中心。

本发明还涉及上述式I化合物及其所有药学上可接受的盐、其对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物，其中R为Cl，且其中R优选位于环A的对位。

本发明还涉及上述式I化合物及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物，其中环A选自：苯基、吡啶基和嘧啶基。本发明优选涉及上述式I化合物及其所有药学上可接受的盐、其对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物，其中环A选自：苯基、吡啶基和嘧啶基，且其中R是在对位的Cl-取代基。

具体地，本发明涉及式II化合物及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物

具体地，本发明涉及式III化合物及其所有药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋体、其水合物、溶剂合物和多晶型物

本发明还涉及根据式I、II或III中的一个的上述化合物，其中S*表示硫原子，其表示呈R-构型的手性中心。

本发明还涉及根据式I、II或III中的一个的上述化合物，其中S*表示硫原子，其表示呈S-构型的手性中心。

对于式III化合物而言，已鉴定三种不同的多晶型物、两种不同的无水形式和一种二水合物形式，并通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)来进行鉴别。

图3a显示的是式III的无水形式A的X-射线粉末衍射图(参见实施例2)。在这个式III的无水形式A的XRPD图中，可观测到以下2θ-值和d-值(表1)。

表1：无水形式A的所有可观测到的峰

表2中列出式III化合物的无水形式A的XRPD图的主要峰。

表2：无水形式A的主要峰

表3中列出式III化合物的无水形式A的XRPD图的最显著峰。

表3：无水形式A的显著峰

图3b显示式III的无水形式B的X-射线粉末衍射图(参见实施例2)。在这个式III的无水形式B的XRPD图中，可观测到以下2θ-值和d-值(表4)。

表4：无水形式B的所有可观测到的峰

表5中列出式III化合物的无水形式B的XRPD图的主要峰。

表5：无水形式B的主要峰

表6中列出式III化合物的无水形式B的XRPD图的最显著峰。

表6：无水形式B的显著峰

因此，本发明涉及式III的结晶无水化合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为

此外，本发明涉及式III的结晶无水化合物，其在X-射线粉末衍射图显示反射峰，d-值为和