[发明专利]巨噬细胞活化的调节

说明书

发明概述

本发明一般涉及通过施用调节巨噬细胞活化的化合物促进M1型(巨噬细胞M1极化)免疫反应，又称巨噬细胞极化。本发明涉及能够结合CSF-1R的抗体用于调节巨噬细胞活化/极化的用途。本发明也涉及通过评估巨噬细胞的体内或体外极化，评估能够结合CSF-1R的抗体在患者中的剂量疗效(dose efficacy)的方法。本发明还涉及用于评估能够结合CSF-1R的抗体对治疗中的受试者的作用的治疗后的伴随试验(companion test)和测定。

在炎症反应期间，循环单核细胞被募集到炎症位点，在那里它们采用由存在的特定细胞因子和生长因子决定的巨噬细胞表型。成熟的巨噬细胞分为2个群体，M1极化的或称“经典活化的”，和M2极化的或称“替代活化的”。巨噬细胞是重要的肿瘤浸润细胞并在肿瘤生长和转移中起关键作用。在大多数实体瘤中，巨噬细胞的存在对肿瘤生长和转移有利。最近的研究显示，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)显示M2表型。这些肿瘤相关巨噬细胞(TAM)产生白介素IL-10和转化生长因子(TGF)β以抑制一般的抗肿瘤免疫反应。同时，TAM通过分泌促血管生成因子促进肿瘤血管新生，并定义侵略性微环境以帮助肿瘤转移和播散。因此，选择性消耗M2TAM被认为是抗癌治疗的新方法(Sica等人,2006,European Journal of Cancer,42,717-727)。

巨噬细胞以极化方式参与针对肿瘤的免疫反应。M1分化由GM-CSF触发，由干扰素γ(IFN-γ)、细菌脂多糖(LPS)或肿瘤坏死因子α(TNFα)进一步刺激，并通过若干信号转导通路介导，这些通路包括信号传导子及转录激活子(STAT)、活化B细胞核因子κ-轻链增强子(NFκB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。这些事件增加了例如活性氧族和一氧化氮(NO)这类物质的产生，并通过增加抗原呈递能力和引起Th1免疫(通过细胞因子例如IL12的产生)促进随后的炎性免疫反应。相反地，M2巨噬细胞活化用于描述以与M1活化不同的方式活化的巨噬细胞，包括IL4/IL13刺激的巨噬细胞、IL10诱导的巨噬细胞和免疫复合物触发的巨噬细胞。在M1和M2活化间的许多分子差异中，IL12与IL10产生的比例是区分M1和M2巨噬细胞的关键。引人注目地是，TAM与M2巨噬细胞共有许多性能。

TAM展示了M2谱，不仅通过IL-12^低IL-10^高表型表征，而且通过与调控功能相关的FcR介导的高嗜菌能力表征(Schmieder等人2012,Semin Cancer Biol.,22,289-297)。已将血红素清除受体(CD163)鉴定为M2极化的巨噬细胞的标记物，其由TAM表达(Ambarus等人2012,375,196-206)。TAM可代表在肿瘤微环境中最大的免疫抑制细胞群，由CSF-1和CCL-2(MCP-1)募集(Sica等人2006,Eur J Cancer.,42,717-727)。

类似地，替代活化的M2巨噬细胞涉及若干病症，其中最突出的是变态反应和哮喘(Duffield,2003,Clin.Sci.104,27；Gordon,2003,Nat.Rev.Immunol.,3,23；Dagupta和Keegan,J.Innate Immun.,2012,4,478)。

发明人现在显示，特定单克隆抗体能够将M2巨噬细胞朝M1巨噬细胞转换(即诱导M1而不是M2巨噬细胞的分化)。他们已显示，所述单克隆抗体能够下调表面FcγRI(CD64)和FcγRIII(CD16)，从而下调MCP-1(巨噬细胞趋化蛋白1，又称CCL-2),IL-6,MMP9和/或IL-10的产生，并促进IL-12,IL-1β,TNF-α的产生。他们还进一步显示，所述单克隆抗体抑制从人单核细胞至CD163⁺M2型巨噬细胞的分化并增加M1/M2巨噬细胞比例。

发明公开

本发明广泛地涉及通过调节巨噬细胞活化用于免疫调节的方法。

除非文中清楚地另有说明，本申请通篇使用的术语“一个”和“该”以这样的含义使用，它们意指“至少一个”、“至少第一个”、“一个或多个”或“多个”所提到的成分或步骤。例如，术语“该细胞”包括多个细胞，包括其混合物。

无论在本文中的什么地方使用，术语“和/或”包括“和”、“或”及“通过该术语连接的元件的全部或任意其他组合”的含义。