[发明专利]新盐及医药用途

说明书

本发明涉及4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的新颖医药用途、4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺的经改良的药学上可接受的盐及其组合物。

化合物4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺是电压门控钠通道(Na_v)抑制剂，更具体而言是Na_v1.7抑制剂，且作为实施例788被公开于国际专利申请公开第WO2010/079443号中，该专利申请公开的全部内容以引用方式并入本申请中。作为Na_v1.7抑制剂，该化合物潜在地可用于治疗宽范围的病症，尤其是疼痛，包括：急性疼痛；慢性疼痛；神经病性疼痛；炎性疼痛；内脏痛；包含术后疼痛在内的伤害性疼痛；以及混合疼痛类型，其涉及内脏、胃肠道、颅结构、肌骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS，其包括癌症疼痛、背痛及口面疼痛。

尿酸是人类中嘌呤新陈代谢的最终产物。在人类中，与许多其他动物不同，尿酸不进一步分解，而主要(70%)排泄至尿液中，剩余30%在粪便中排泄。高尿酸血症被定义为尿酸过量产生或尿酸排泄减少，且可以血清尿酸(sUA)的过度产生或排泄不良或二者的组合形式发生。在约90%的病例中肾脏尿酸排泄不良是高尿酸血症的主要原因，而过度产生是小于10%的病例中的原因。大于6.8mg/dL的增加的sUA浓度导致尿酸以盐形式(例如尿酸单钠)发生结晶，且导致这些晶体在关节中、腱上及周围组织中沉淀。这些晶体(称为痛风石)触发局部免疫介导的炎性反应，从而导致痛风。痛风的风险随着sUA含量的增加而增加。

在约90%的病例中肾脏尿酸排泄不良是高尿酸血症的主要原因，而过度产生始小于10%的病例中的原因。痛风的风险随着尿酸含量的增加而增加。

痛风是可以许多形式存在的疼痛状况，但最常见的是通常发生于大脚趾、脚跟、膝、手腕及手指中的急性炎性关节炎(红肿、易伤、热、肿胀关节)的复发性发作。

用药剂治疗痛风以减少尿酸晶体炎症及疼痛的病因及效应二者。

通常用疼痛及抗炎药物(例如非类固醇抗炎药物(NSAIDs)、秋水仙碱及类固醇)治疗与痛风相关的疼痛。可使用减小sUA含量的药剂治疗痛风的病因。这些药剂包括用于以下方面的药剂：抑制那些导致尿酸产生的酶，例如黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)或巯异嘌呤(tisopurine))或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂(例如乌尔德辛(ulodesine))；使尿酸新陈代谢，例如尿酸氧化酶-亦称为尿酸酶(例如培戈洛酶(pegloticase))；或增加尿液中尿酸的排泄(促尿酸尿药(uricosuric))，促尿酸尿药包括抑制负责肾脏重吸收尿酸回血液中的转运蛋白的药剂，例如苯碘达隆(benziodarone)、依溴二酮(isobromindione)、丙磺舒(probenecid)及磺吡酮(sulphinpyrazone)，及URAT-1抑制剂(例如苯溴马隆(benzbromarone))。

URAT-1亦称为溶质载体家族22(有机阴离子/阳离子转运蛋白)成员12，且由基因SLC22A12编码。人类遗传分析已证实SLC22A12基因的多态性与血清尿酸的变化直接相关。因此，尿酸转运的抑制剂(例如URAT-1)可有效治疗痛风。

对提供更有效和/或耐受更好的痛风的新颖治疗存在持续的需求。

令人意外的是，现已发现4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺降低血尿酸含量。如本申请中所显示，4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺是URAT-1的抑制剂。下文参考表5至9以及图7和8中的数据更详细论述此尿酸降低效应。这些数据是使用由4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(1,3-噻唑-4-基)苯磺酰胺及其甲苯磺酸盐制备的口服分散体获得的。