[发明专利]作为治疗靶的miRNA-212/132家族

说明书

本发明涉及用于在医学中使用，特别是在心脏病症例如心脏肥大相关病症或自体吞噬性病症的治疗或预防中使用的微小RNA，特别是微小RNA miR-212和/或miR-132的抑制剂。

本发明进一步涉及用于在医学特别是人类医学中，更特别是在涉及心脏萎缩和/或功能失调的自体吞噬的病症例如心源性恶病质的诊断、治疗或预防中使用的经分离的核酸分子，特别是微小RNA miR-212和/或miR-132和相关序列。

心力衰竭是全世界死亡率的最主要病理学原因之一。目前使用的用于心力衰竭的治疗药理学选项包括血管紧张素调节剂、β-阻滞剂、利尿药、醛固酮拮抗剂、血管扩张剂或强心剂。尽管几项临床研究已显示对于所有这些试剂在心力衰竭诱导的死亡率中的显著降低，但5年死亡率仍是无法接受的几乎50%。因此，存在开发新型和更有效的用于心力衰竭的治疗方法的迫切需要。

心肌细胞的病理性肥大性生长可以导致心脏重塑、心力衰竭和心脏性猝死的发展。心肌细胞的肥大性生长响应由心脏容量和/或压力负荷过重引起的增加的心脏壁应激。最初，心脏肥大是旨在降低壁应激且增加心脏输出的补偿机制。然而，延长的心脏肥大进展至收缩功能障碍、心代偿失调和最终的心力衰竭（Hill和Olson，2008；Barry和Townsend，2010）。从生理性肥大到病理性肥大的过渡可以依赖许多因素而发生，包括通过细胞凋亡或坏死的肌细胞丧失、收缩应答中的缺陷、失调的钙稳态、肾上腺素能受体的脱敏或心肌纤维化（Hill和Olson，2008；Barry和Townsend，2010）。肥大信号传导在很大程度上由胰岛素信号传导途径介导（DeBosch和Muslin，2008；Barry和Townsend，2010）。胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）两者均活化心肌细胞中经由IGF-1受体的促肥大途径，所述IGF-1受体活化磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）（McMullen等人，2004）。PI3K活性导致丝氨酸/苏氨酸激酶Akt经由其磷酸化的活化，并且活性Akt磷酸化抗肥大FoxO转录因子，导致其失稳和核定位的预防（Datta等人，1999；Skurk等人，2005；Ronnebaum和Patterson，2010）。相比之下，FoxO因子通过sirtuin-1（Sirt-1）的乙酰化导致其稳定和核转位（Frescas等人，2005）。稳定的FoxO转录因子定位在核中，以便调节抗肥大基因的表达。FoxO蛋白质的抗肥大功能在很大程度上通过经由表达FoxO因子抗肥大基因靶例如atrogin-1来压制促肥大钙神经素信号传导途径而介导（Ni等人，2006；Ronnebaum和Patterson，2010；Glas，2010）。此外，FoxO转录因子还诱导细胞凋亡且调节心肌细胞的自体吞噬（Ronnebaum和Patterson，2010）。

恶病质是人疾病的最可见和破坏性结果之一，其在几种慢性人疾病包括癌症、AIDS、甲状腺毒症和类风湿性关节炎中可见（Anker&Coats，1999）。它被认为与食欲缺乏（厌食症）、贫血和代谢异常相关。心力衰竭患者中的一般重量减轻的存在已称为心源性恶病质。Anker&Coats（1999）提出“临床心源性恶病质”定义为这样的状况，其中与先前正常重量相比较，在具有慢性心力衰竭（CHF）的患者中经过至少六个月的持续时间存在>7.5%的重量减轻，所述患者未显示其他原发性恶病质状态例如癌症、甲状腺疾病或严重肝病的体征。另外已提出分成严重（>15%重量减轻或>7.5%重量减轻和<85%的理想体重）和早期或中等恶病质（>7.5%至≤15%重量减轻和≥85%的理想体重）的进一步分类（Anker &Coats，1999）。

也称为身体消瘦的心源性恶病质的检测是关于具有CHF的患者中的死亡率的强烈独立性危险因素，具有50%的18个月死亡率，主要是由于用于心源性CHF患者的特异疗法的不存在（Anker等人，1997；Anker&Coats，1999）。