[发明专利](S)‑2‑氨基‑3‑(4‑(2‑氨基‑6‑((R)‑1‑(4‑氯‑2‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙氧基)嘧啶‑4‑基)苯基)丙酸乙酯的固体剂型

说明书

本申请要求2011年10月17日提交的美国临时专利申请号61/547,894的优先权，所述临时申请的全部内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(S)-乙酯（替洛司他(telotristat)）的固体药物剂型。

背景技术

化合物2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(S)-乙酯（替洛司他）是色氨酸羟化酶的抑制剂，所述酶负责5-羟色胺（血清素）生物合成中的限速步骤。参见例如美国专利号7,709,493。所述化合物据信可用于与血清素水平异常相关的疾病和障碍、例如腹泻型肠易激综合征和类癌综合征的治疗。不幸的是，替洛司他的物理化学性质使其难以合并到商业上可行的剂型中。

替洛司他在与水相接触时水解。因此，包含它的剂型必须尽可能多地限制这种降解，并且必须使用限制化合物暴露于湿气下的方法来制造。替洛司他的晶体马尿酸盐（依普替洛司他(telotristat etiprate)）的差流动性使包含它的剂型的制造进一步复杂化。进一步增加困难的是希望提供含有至少100mg所述化合物并在经口给药后将其快速释放的单一单位剂型。

有鉴于这些因素，对可以在典型的温度和湿度水平下储存商业上可行的时间段的替洛司他固体剂型以及它们的制造方法，存在着需求。优选的剂型应该能够在经口给药后快速递送所述化合物。对于具有良好的化学稳定性、令人满意的口服生物利用度、良好的加工性能和高的药物载量的替洛司他的快速释放片剂配制物，存在着特别需求。

发明概述

本发明涉及替洛司他的固体剂型。具体的剂型是使用替洛司他的马尿酸盐（依普替洛司他）制造的片剂。

本发明的一种实施方式涵盖适合给药于患者并包含至少100、200或300mg活性药物成分（API）的片剂，所述片剂在水中具有小于10、5.0、2.3、2.0或1.8分钟的崩解时间，其中所述API是替洛司他或其可药用盐。

另一种实施方式涵盖适合给药于患者并包含以游离碱计至少100、200或300mg的API的片剂，所述片剂包含包衣，并在水中具有小于5.5、4.5或4.0分钟的崩解时间，其中所述API是替洛司他或其可药用盐。

另一种实施方式涵盖一种片剂，其具有基本上由替洛司他马尿酸盐、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅构成的核心。

另一种实施方式涵盖包含替洛司他或其可药用盐的片剂，所述片剂当在约40℃和约75%相对湿度下储存6个月时，形成低于1.0%、0.8%或0.5%的(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。

另一种实施方式涵盖包含替洛司他或其可药用盐的片剂，所述片剂当在约40℃和约75%相对湿度下储存3个月时，形成低于0.5%或0.4%的(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。

另一种实施方式涵盖一种颗粒（granule），其包含依普替洛司他、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅。

另一种实施方式涵盖制造片剂的方法，所述方法包括：将包含颗粒内成分的颗粒与至少一种颗粒外成分合并，以及压缩所述颗粒以提供片剂；其中所述颗粒内成分包含替洛司他或其可药用盐、硬脂酸镁和乳糖；并且至少一种颗粒外成分是乳糖。

附图说明

本发明的某些方面可以参考随附的图来理解。

图1示出了替洛司他的晶体形式的X-射线粉末衍射（XRPD）图案。衍射图使用Rigaku MiniFlex衍射仪（铜Kα辐射）来获得。

图2提供了依普替洛司他的晶体形式的XRPD图案。衍射图使用Bruker D8Advance（铜Kα辐射）来获得。

图3示出了温度、湿度和时间对替洛司他的不同剂型中的水解产物(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的形成的影响。

发明详述