[发明专利]用于治疗淀粉样蛋白病和共核蛋白病的含咖啡因的化合物和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及本发明所述的化合物和药学上可接受的盐，它们的合成，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗β-淀粉样蛋白病（如在阿尔茨海默病中观察到的）和共核蛋白病（如帕金森病）中的用途、以及在制造用于这类治疗的药物中的用途。

发明背景

阿尔茨海默病的特征是被称为β-淀粉样蛋白或Aβ的39-43个氨基酸的肽以纤丝的的形式积聚，表现为细胞外的淀粉样蛋白斑和脑血管壁内的淀粉样蛋白。阿尔茨海默病中的纤丝的Aβ淀粉样蛋白沉积被认为对患者有害并最终导致毒性和神经细胞死亡（阿尔茨海默病特有的标志）。大量的证据表明淀粉样蛋白，更确切地说，Aβ纤丝的形成、沉积、积聚和/或持续是阿尔茨海默病病理发生的主要致病因子。此外，除阿尔茨海默病以外，许多其他淀粉样蛋白病涉及Aβ纤丝的形成、沉积、积聚和持续，这些疾病包括唐氏综合征、涉及嗜刚果红血管病的失调，例如但不局限于荷兰型遗传性脑出血，以及脑β-淀粉样蛋白血管病。

帕金森病是特征为表现出许多淀粉样蛋白特征的异常纤丝蛋白沉积的形成、沉积、积聚和/或持续的另一种人类失调。在帕金森病中，由α-共核蛋白的单纤维构成的细胞质路易小体的积聚被认为在病理发生中很重要并且作为治疗靶标。能够抑制α-共核蛋白形成、沉积、积聚和/或持续，或破坏预先形成的α-共核蛋白纤丝（或其部分）的新试剂或化合物被认为是治疗帕金森病和相关的共核蛋白病的潜在疗法。在体外或在患有帕金森病的患者的大脑中观察到α-共核蛋白的一个35个氨基酸的片段，所述片段具有形成淀粉样蛋白纤丝的能力。α-共核蛋白的所述片段是一个相对重要的治疗靶标，因为α-共核蛋白的这部分被认为对于路易小体的形成是决定性的，如在患有帕金森病、共核蛋白病和相关失调的所有患者中观察到的。此外，形成纤丝的并是刚果红和硫磺素S阳性的（用于检测淀粉样蛋白纤丝沉积的特定染色）的α-共核蛋白被发现作为患有以下疾病的患者的大脑中的路易小体的部分：帕金森疾病、路易小体疾病（神经病学手册（Handbuch der Neurologie）中的路易，M.莱万多夫斯基（Lewandowski）编辑，斯普林格（Springer），柏林，第920-933页，1912；泊兰恩（Pollanen）等人，神经病理学和实验神经学杂志（J.Neuropath.Exp.Neurol.）52:183-191，1993；斯皮兰提尼（Spillantini）等人，美国国家科学院院刊（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）95:6469-6473，1998；新井（Arai）等人，神经科学通讯（Neurosci.Lett.）259:83-86，1999），多系统萎缩（若林（Wakabayashi）等人，神经病理学报（Acta Neuropath.）96:445-452，1998），路易小体痴呆以及阿尔茨海默病的路易小体变异。在帕金森病中，纤丝在患有这种疾病的患者的大脑中发育，这些纤丝是刚果红和硫磺素S阳性的，并包含主要的β折叠片二级结构。

淀粉样蛋白作为阿尔茨海默病的治疗靶标

阿尔茨海默病同样给社会带来沉重的经济负担。一项最近的研究估计在家或在疗养院照料一位有严重认知损害的阿尔茨海默病患者的成本每年超过47,000美元（了解阿尔茨海默病及相关疾病的指南（A Guide to Understanding Alzheimer's Disease and Related Disorders））。对于一种跨度可以从2至20年的病，对家庭和社会而言阿尔茨海默病的总花费都越来越大。在美国，在医疗保健费用和患者及他们的照料者的工资损失方面，阿尔茨海默病的年经济代价估计是800到1000亿美元（阿尔茨海默病2003年进展报告（2003Progress Report on Alzheimer's Disease））。