[发明专利]制备高纯度孟鲁司特钠盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备高纯度孟鲁司特钠的方法。更具体地，本发明涉及一种制备药物的方法，其中，包括合成孟鲁司特钠的药物预制备过程和包括配制合成的孟鲁司特钠的药物后制备过程中的至少一个在照射具有其中孟鲁司特钠光降解低的波长范围的光的光源环境下进行。

背景技术

孟鲁司特钠是显示Singulair^TM(从MSD Korea Co.,Ltd.可得)功效的物质，其被广泛规定用于治疗哮喘和变态反应性鼻炎症状等。在制药学上，孟鲁司特钠已知为白三烯受体拮抗剂。在体内通过花生四烯酸的代谢生成的白三烯包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。其中，LTC4、LTD4和LTE4为半胱氨酰白三烯(CysLTs)，其由于例如气道肌肉和平滑肌的收缩以及促进支气管粘液分泌的药学效用而具有重要的临床价值。

对于物理和化学性能，孟鲁司特钠是一种吸收性白色和无色粉末，其在乙醇、甲醇和水中溶解性好，并且在乙腈中基本不溶解。

此外，使用UV-VIS分光光度计(由Shimadzu Corp.制造)在200至800nm的波长范围内分析通过溶解孟鲁司特钠制备的试样的吸光度，其结果如图1所示，在光谱中观察到在211.0、283.5、327.5、344.5和359.0nm处迁移导致的五个最大峰。这意味着，孟鲁司特钠为具有通过键合结合的共轭结构的芳香烃并且较好对应了具有一个喹啉和两个苯基的结构。

具有化学结构上共轭不饱和碳键的化合物应该被谨慎处置以便当它们处于溶液和固态时不会暴露于光，这是因为它们对光敏感。通常，当溶液和固体的孟鲁司特钠暴露于光时，已知生成了作为主要光降解副产物的式2的顺式异构体以及式3和4的其它光降解副产物。

同时，已知当暴露于太阳光大约一周时，固体孟鲁司特钠的纯度降低约20%。当暴露于太阳光大约三周时，包含未包封的孟鲁司特钠的咀嚼片产生约10%的作为主要光降解副产物的上述式4的亚砜，因此纯度降低。

一旦当固体孟鲁司特钠暴露于光时产生式2、3和4的杂质，则非常难以通过常规纯化方法去除杂质，因此使得高纯度孟鲁司特钠的制备变得困难。

因此，优选地，为了制备高纯度孟鲁司特钠，孟鲁司特钠应该在无光的条件下加工，这是因为可以抑制光降解副产物产生。

但是，根据职业安全和健康法案的规定，对于常规工作场所，工作环境下的光照度推荐为150lux以上，因此在暗室中的制备对于操作者安全方面是不可接受的。同时，使用自动设备的制备在暗室中是可能的，但是这在多方面（例如成本）是基本不切实际的。

因此，对于在高于职业安全和健康法案推荐的光照水平下使光降解产生的杂质最小化的开发，存在增大的需求。

发明内容

【技术问题】

因此，为了解决常规方法的问题和其它问题，做出了本发明。

作为重复和广泛研究和多种实验的结果，本申请的发明人发现，孟鲁司特钠几乎不吸收特定波长范围的光，并且发现了一种用于工业制备高纯度孟鲁司特钠的方法，该方法通过如下方式建立：保持工作场所光照度高于职业安全和健康法案推荐的光照度而无需任何单独的物理处理(例如在10lux以下暗室中工作，或者用滤光器遮住光照设备)以使工作者在安全环境下工作；并且如下所述抑制杂质、光降解副产物的生成。基于这一发现完成了本发明。

【技术方案】

因此，根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备药物的方法，其中，包括合成孟鲁司特钠的药物预制备过程和包括配制合成的孟鲁司特钠的药物后制备过程中的至少一个在照射具有其中孟鲁司特钠的光降解低的波长范围的光的光源环境下进行。

因此，根据本发明的孟鲁司特钠的制备方法，该方法通过在照射具有孟鲁司特钠光降解低的波长范围的光的光源环境下进行药物预制备过程和/或药物后制备过程，由于在充足的光照度的存在下进行药物制备过程可以使工作者在稳定的环境下工作，并且获得了包含高纯度孟鲁司特钠的药物。

其中，工作者积极参与包括配制合成的孟鲁司特钠的药物后制备过程并且工作者可以易于暴露于光。因此，更优选地，所述药物后制备过程在上述限定的环境中进行。

在所述药物预制备过程中，孟鲁司特钠可以通过多种方法制备。

在优选的实施方式中，孟鲁司特钠可以通过如下过程合成，包括：

（i）在六甲基二硅烷的碱金属盐的存在下，使以下式5所示的甲磺酰化合物与以下式6所示的化合物偶联，并且进一步向其中加入碱金属碱，随后加热并水解以制备以下式7所示的化合物；