[发明专利]咔咯和他汀类药物的组合

说明书

相关领域

本申请要求在美国法典第35编第119(e)项（35U.S.C.119(e)）下于2011年8月15日提交的美国临时专利US61/523,476的权益，将其公开内容通过引用结合于此。

技术领域

本发明的实施方式涉及包含咔咯和他汀类药物的药物组合。

背景技术

心血管疾病（CVD）是指涉及心脏和/或血管的一类疾病。本类疾病是在全球发病率和死亡率的首要动因。最突出的CVD是动脉粥样硬化，这是由于其中脂肪物质的积累导致动脉壁变厚的一种病症。由于动脉粥样硬化斑块的发展，其会引起动脉管腔的完全闭合，导致向下游组织的血液供应不足。该堵塞通常会发生在冠状动脉或大脑的动脉中，分别导致心肌梗死或中风。

在循环系统中由脂蛋白输送包括胆固醇在内的脂质物质，其两个主要类别为高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）。HDL通常被称为“好的胆固醇”，因为其操作以从动脉去除过量的胆固醇并将其运送至肝脏。LDL通常被称为“坏的胆固醇”，因为其将胆固醇递送至组织，从而有利于在动脉巨噬细胞中的胆固醇积聚，这是动脉粥样硬化斑块发展的第一步。患有通常被称为高胆固醇血症的胆固醇水平高于正常水平特别是LDL胆固醇的病症的患者在患动脉粥样硬化的风险中为很高。其中控制高胆固醇血症的一种方式是限制饮食中的胆固醇摄入。然而，在许多患者中，控制饮食中的胆固醇摄入在降低胆固醇水平中是不充分的。药物如他汀类药物通常被给予至高胆固醇血症患者以降低CVD的风险。

他汀类药物是抑制酶HMG-CoA还原酶（从头合成（de novo synthesis）胆固醇的关键酶）的化合物，从而降低细胞内的胆固醇产生（A.Rosanoff2004）。这引起从血流到细胞的增加胆固醇摄取，从而降低血清胆固醇和CVD风险。市场上销售的第一个他汀类药物是洛伐他汀，其由默克公司由真菌土曲霉（Aspergillus terreus）分离并销售。在自然存在的真菌如蚝蘑（oyster mushrooms）和红曲米（red yeast rice）中鉴定了其他的他汀类药物。在洛伐他汀后，开发了其他的他汀类药物且它们在高胆固醇血症患者及CVD的高危患者中的应用变得常见。其他的他汀类药物包括阿托伐他汀、西立伐他汀，氟伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。他汀类药物是目前全世界最常用的处方药。

除了血液中的脂蛋白浓度，脂蛋白氧化物（lipoprotein oxidation）也在动脉粥样硬化的发展中发挥着重要作用。氧化的LDL（_OXLOL）以非控制方式由动脉巨噬细胞摄取，从而导致动脉中的胆固醇积累（B.Fuhrman2002）。此外，当其氧化后，HDL的有益的抗动脉粥样硬化效应被破坏（Smith2010）。发现降低LDL和HDL的氧化的抗氧化剂在降低动脉粥样硬化中具有体内效果。例如，抗氧化剂番茄红素、白藜芦醇、儿茶素及维生素E和维生素C的混合物在转基因小鼠中降低动脉粥样硬化（L.Verschuren2011）。

虽然他汀类药物和抗氧化剂被证明对动脉粥样硬化和冠状动脉心脏疾病具有有益影响，但当他汀类药物与一些抗氧化剂被组合给予时，不仅相对于每个成分的单独使用没有出现组合益处，而且组合中的成分出现相互干扰。该组合作为抗动脉粥样硬化剂比当没有组合给予时的他汀类药物和抗氧化剂表现出较差效果。例如，在具有低HDL的患者中，当与接受辛伐他汀/烟酸与抗氧化剂β-胡萝卜素、维生素C、维生素E和硒组合的一组患者相比时，辛伐他汀和烟酸的有益效果被减弱（M.C.Cheung2001）。另一项研究显示，接受阿托伐他汀与抗氧化维生素E组合的患者比单独接受阿托伐他汀的患者在促炎性细胞因子的表达方面经历较低的减少（D.Tousoulis2005）。

发明内容

本发明的实施方式提供了用于治疗受试者的CVD的方法，包括给予有效量的他汀类药物或其药用盐与有效量的咔咯过渡金属络合物、其光学活性异构体或其药用盐的组合。

咔咯是具有包含19个碳原子和4个氮原子的收缩卟啉环（contracted porphyrin ring）、并且能结合过渡金属的有机分子。咔咯的过渡金属络合物被发现具有抗氧化作用。咔咯的铁（Ⅲ）络合物（其结构式如下所示，也称为1-Fe）是有效的催化抗氧化剂（I.Aviv-Harel2009）。