[发明专利]通过靶向骨髓中异常血管系统上表达的EphA3来治疗血液增殖性疾病的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年8月12日提交的美国临时申请号61/523,104的权益，所述申请出于所有目的通过引用纳入本文。发明背景

EphA3是在某些实体瘤上以及实体瘤血管系统上表达的受体酪氨酸激酶(参见，WO2008/112192)。此外，据报道，EphA3在加速期和急变期中的慢性骨髓性白血病(CML)患者的CD34⁺细胞上过表达(Cilloni等,美国血液学协会(American Society of Hematology),摘要1092,2008)。EphA3还在肿瘤骨髓细胞(包括肿瘤骨髓干细胞)的表面上表达，所述细胞在获自慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、骨髓发育异常综合征(MDS)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)或特发性骨髓纤维变性(IM)患者的骨髓和外周血样品中(参见，WO2010/102244)。

AML和骨髓纤维变性患者的骨髓中血管生成增加(参见，例如，Padro等,Blood95:2637,2000;Gianelli等,Am.J.Clin.Path.128:966,2007)，而高微管密度是AML的一项不良预后因素(例如，Kukzu等,Leukemia and Lymphoma45:1185,2004)。采用内皮抑素的抗血管生成治疗在小鼠模型中抑制AML进展(Schuch等,Leukemia19:1312,2005)。此外，在其它血液恶性现象(例如多发性骨髓瘤、急性白血病和血液增殖性肿瘤)中也观察到新血管形成(参见，例如，Medinger和Mross,J.Angiogenesis Res.2:10,2010；和Frater等,Diagnostic Pathol.3:16,2008)。

发明内容

本发明部分基于血液增殖性疾病患者骨髓中的血管系统表达EphA3这一发现。可采用靶向EphA3的试剂(例如激活EphA3抗体)来治疗其中肿瘤性细胞本身不表达EphA3或低水平表达EphA3的患者中的血液增殖性疾病。在一些实施方式中，所述患者患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、多发性骨髓瘤(MM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜伊红性白血病、肥大细胞症、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)或特发性骨髓纤维变性(IM)。

本发明人发现，EphA3在血液增殖性疾病患者骨髓中的异常血管系统上选择性地表达。因此，一方面，本发明提供治疗血液增殖性疾病患者的方法，所述方法包括对血液增殖性疾病患者给予抗EphA3抗体，其中所述患者的血液增殖性疾病细胞表面上不表达EphA3，或其血液增殖性疾病细胞上低水平表达EphA3。在一些实施方式中，所述患者患有AML。在一些实施方式中，所述患者患有CML、CMML、JMML、MDS、PV、ET或IM。在一些实施方式中，所述患者患有CLL、MM、弥散性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、MCL、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜伊红性白血病或肥大细胞症。不希望受理论限制，治疗性抗EphA3抗体杀伤表达EphA3的细胞(例如，血管内皮细胞)，但其未必是抗血管生成的，因为该抗体可能不阻止内皮细胞增殖和血管生成。

在一些实施方式中，所述治疗性抗EphA3抗体使EphA3多聚体化。在一些实施方式中，所述治疗性抗EphA3抗体激活EphA3且造成靶细胞的形貌变化，例如，变圆。在一些实施方式中，所述治疗性抗EphA3抗体通过诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)来杀伤靶细胞。在一些实施方式中，所述治疗性抗EphA3抗体(i)激活EphA3且(ii)诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。

在另一个方面，本发明提供一种治疗血液增殖性疾病患者的方法，所述患者具有选择性表达EphA3的异常骨髓血管系统，但血液增殖性疾病细胞表面不表达EphA3或低水平表达EphA3，所述方法包括：给予所述患者治疗有效量的抗EphA3抗体，其中所述抗EphA3抗体激活EphA3和/或诱导ADCC。