[发明专利]作为MGLUR5变构调节剂的乙炔基衍生物

说明书

本发明涉及式I的乙炔基衍生物

其中

U    是N或CH，

R⁸   是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

Y    是-N(R⁴)-、-O-或-C(R⁵R^5’)-；

其中，R⁴是氢或低级烷基，且R⁵/R^5’独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；

V    是—N(R⁶)-或-C(R⁷R^7’)，

其中，R⁶是氢或低级烷基，且R⁷／R^7’彼此独立地是氢、低级烷基、CH₂-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₆-环烷基；

R¹   是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；

m    是0或1；在m是1的情况下，

R³／R^3’彼此独立地是氢、低级烷基、CH₂-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₆-环烷基；

n    是0或1；在n是1的情况下，

R²／R^2’彼此独立地是氢、低级烷基、CH₂-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₆-环烷基；

或者如果m是1且n是0，R³和R⁷可以与它们所连接的碳原子一起形成C_4-6-环烷基；或者  如果m是1且n是1，R²和R³或R³和R⁷可以与它们所连接的碳原子一起形成C_4-6-环烷基；

或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。

现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂。

在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。

谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。

目前，已知这些mGluR有8个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这8种受体可以细分成三个亚组：

mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。

属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和／或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。

就此而言其他可治疗的适应证是由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。

完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents（2002），12，（12））。