[发明专利]1-吡唑基-3-(4-((2-(苯氨基嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)用作p38 MAP激酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及为p38促分裂原活化蛋白激酶家族(例如其α和γ激酶亚型)抑制剂(本文中称为p38 MAP激酶抑制剂)以及Syk激酶和酪氨酸激酶的Src家族的抑制剂的化合物，并涉及其在治疗上的用途，包括用于药物组合，特别是用于治疗炎性疾病，具体而言肺的炎性疾病，例如哮喘和COPD，以及胃肠道的炎性疾病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病以及眼睛的炎性疾病，例如葡萄膜炎中的用途。

发明背景

已鉴定出四种p38 MAPK同种型(分别为α、β、γ和δ)，各自在人中显示不同的组织表达模式。所述p38 MAPK α和β同种型在人体中无处不在，存在于许多不同的细胞类型中。所述α同种型就其在炎症中的作用而言已被充分表征。虽然在小鼠中使用化学基因法的研究显示，所述p38 MAPK β同种型并未在炎症中起作用(O’Keefe, S.J.等, J. Biol. Chem., 2007, 282(48):34663-71.)，但是其通过COX2表达的调节涉及疼痛机制(Fitzsimmons, B.L. 等, Neuroreport, 2010, 21(4):313-7)。这些同种型受许多先前描述的小分子量化合物所抑制。因这些同种型的广泛组织分布(这导致化合物的多重脱靶效应)所致，早期的抑制剂种类为高度毒性的。此外，大量抑制剂的开发由于临床研究上不可接受的安全性而中断(Pettus, L.H.和Wurz, R.P., Curr. Top. Med. Chem., 2008, 8(16):1452-67.)。因这些不利效应随化学型而不同，并且所述化合物具有不同的激酶选择性模式，所观察到的毒性可能为结构相关的，而非基于p38机制。

有关p38 MAPK γ和δ同种型所知较少，其不像α和β同种型是在特定的组织和细胞中表达。所述p38 MAPK-δ同种型在胰腺、睪丸、肺、小肠和肾中较高地表达。其在巨噬细胞中亦很丰富并可在中性粒细胞、CD4+T细胞以及在内皮细胞中检出(Shmueli, O.等, Comptes Rendus Biologies, 2003, 326(10-11)：1067-1072; Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 2006,149：393-404; Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7)：4246-52； Wang, X. S.等, J. Biol. Chem., 1997, 272(38)：23668-23674.)。虽然在脑、骨骼肌和心脏以及在淋巴细胞和巨噬细胞中较高地表达，但有关p38 MAPK γ的分布所知甚少(Shmueli, O.等, Comptes Rendus Biologies, 2003,326(10-11)：1067-1072； Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7)：4246-52；Court, N. W.等, J. Mol. Cell. Cardiol., 2002, 34(4)：413-26；Mertens, S.等, FEBS Lett., 1996, 383(3)：273-6.)。

虽然已知先前公开的一种化合物BIRB 796具有泛同种型抑制活性，但目前不可获得p38 MAPK γ和p38 MAPK δ的选择性小分子抑制剂。与抑制p38 MAPK α和p38 β所需的浓度相比，在更高的化合物浓度下观察到p38 MAPK γ和δ同种型的抑制(Kuma, Y., J. Biol. Chem., 2005, 280：19472-19479.)。此外BIRB 796亦通过上游激酶MKK6或MKK4削弱p38 MAPK或JNK的磷酸化。Kuma论述了这样的可能性：由抑制剂与MAPK蛋白的结合所造成的构象改变可能影响其磷酸化位点和用于上游激活物的停泊位点二者的结构，从而削弱p38 MAPK或JNK的磷酸化。