[发明专利]氮清除药物的治疗性监测方法

说明书

相关的申请

本申请要求2011年11月29日提交的美国临时申请61／564，668以及2011年9月30日提交的美国临时申请61／542,100的权益，其公开的全部内容包括附图通过援引并入本文中。

背景技术

与升高的氨水平相关的氮潴留病症包括尿素循环障碍(UCD)和肝性脑病(HE)。

UCD包括从氨合成尿素所需的酶或转运体(包括参与尿素循环中的酶)的若干个遗传性缺损。在图1中描绘了尿素循环，也说明了某些清除氨的药物如何在过量氨的消除中发挥辅助作用。参见图1，N-乙酰基谷氨酰胺合成酶(NAGS)-衍生的N-乙酰基谷氨酸结合至氨甲酰磷酸合成酶(CPS)，从而激活CPS，并导致氨和碳酸氢盐转化成氨甲酰磷酸。继而，氨甲酰磷酸与鸟氨酸反应而在由鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)介导的反应中产生瓜氨酸。废物氮的第二分子在由精氨基琥珀酸合成酶(ASS)介导的下一反应中参与尿素循环中，其中瓜氨酸与天冬氨酸缩合而形成精氨基琥珀酸。精氨基琥珀酸被精氨基琥珀酸裂解酶(ASL)裂解而产生精氨酸和延胡索酸。在尿素循环的最终反应中，精氨酸酶(ARG)裂解精氨酸而产生鸟氨酸和尿素。在并入尿素的两个氮原子中，一个来源于游离氨(NH₄⁺)，另一个来自天冬氨酸。天生不具有有意义的残余尿素合成能力的UCD个体典型地出现在生命的最初几天中(新生儿表现)。具有残余功能(residual function)的个体典型地出现在随后的童年时期或乃至成年时期，并且症状可因增长的膳食蛋白或者生理应激(例如，并发病)而突然发生。

肝性脑病(HE)是指被认为由频发于患有肝硬化或者某些其它类型肝病的对象中的高氨血症导致的一系列神经病学体征和症状。患有HE的对象典型地表现出从细微变化至昏迷改变的精神状态，与患有UCD的对象相似的特征。

患有氮潴留病症的对象，如果其氨水平和／或症状没有受到蛋白的膳食限制和／或膳食补充剂充分控制，一般用氮清除剂例如苯丁酸钠(NaPBA，在美国批准为，在欧洲批准为)或者苯甲酸钠。这些通常被称为替代途径药物，因为它们为身体提供用于排泄废物氮的尿素的替代途径(Brusilow1980；Brusilow1991)。NaPBA是苯乙酸(PAA)前药。目前开发用于治疗氮潴留病症的另一种氮清除药物是三-[4-苯基丁酸]甘油酯(HPN-100)，在美国专利5，968，979中有述。HPN-100，通常被称为GT4P或者甘油PBA，是PBA的前药和PAA的预-前药(Pre-prodrug)。

HPN-100和NaPBA共享相同的通用作用机制：PBA通过β-氧化被转化成PAA，PAA以酶法与谷氨酰胺缀合而形成苯乙酰基谷氨酰胺(PAGN)，被排泄在尿中。以下显示PBA、PAA和PAGN的结构。

NaPBA和HPN-100对氮潴留病症的临床益处来源于PAGN能有效替代尿素作为废物氮排泄物的载体和／或降低尿素合成需要的能力(Brusilow1991；Brusilow1993)。因为每个谷氨酰胺包含两个分子的氮，对排出在尿中的每个PAGN分子而言，身体从自身除去两个废物氮原子。因此，对于被转化成PAGN的每摩尔PAA，两当量的氮被除去。PAGN代表主要的终端代谢物，是与废物氮清除化学计量学上相关的，在氮潴留状态的情况中是功效的量度。就新陈代谢而言，HPN-100与NaPBA之间的差异在于HPN-100是甘油三酸酯，并需要大概通过胰脂肪酶消化以释放PBA(McGuire2010)。

与NaPBA或HPN-100不同，苯甲酸钠在苯甲酸以酶法与甘氨酸结合而形成马尿酸时发挥作用。对于排出在尿中的每分子马尿酸，身体从自身除去一个废物氮原子。

在W009／1134460和W010／025303中描述了对需要治疗氮潴留病症的对象测定PAA前药例如NaPBA或HPN-100的有效剂量的方法。然而，每日氨水平在对象中可能有大幅变化。这可导致医师过高估计平均每日氨水平，可导致过度治疗。因此，本领域中需要基于患有氮潴留病症例如UCD或者HE的对象中的氨水平测定和调整PAA前药剂量的改进的方法。

发明内容