[发明专利]用于生产原位形成的基质的喷射体系

说明书

本发明涉及用于防止粘连，具体地外科粘连，的喷射或施用体系。

在损伤和手术后，粘连频繁发生。它们发展成堆积和瘢痕，并导致术后并发症。具体地，腹部的外科干预导致多达94%的患者体内的原发性术后粘连。腹膜，如同浆膜，形成腹腔的内衬。其由内脏层和周缘层组成，其中具有浆液间隙，该浆液间隙填充有5至20ml的液体，允许器官自由滑动。在组织学上，腹膜包括鳞状上皮单层——其也被称为间皮层，和浆膜下结缔组织薄层。在几天之内，间皮层的损伤导致这两层和周围组织的之间形成永久性粘连。除手术造成的损伤外，间皮层还可通过如下被损伤：拭子的使用、手术期间的表面干燥、或通过滑石粉手套与滑石接触。即便在微创手术中，如腹腔镜检查，激活过程也在运行过程中成立。

尽管腹膜粘连的病理生理学研究超过了一个世纪，但迄今为止的发现仍是不完全的。图1归纳显示了腹膜粘连的发病机理和可能的治疗方法。假设腹膜组织的创伤引发炎性反应，并且渗出炎性细胞和可溶性纤维蛋白单体。这些在约3小时内形成纤维结构，如果存在足够的纤维蛋白溶解活性，则该纤维结构可在前几天内被丝氨酸蛋白酶纤溶酶溶解。但是，如果这种情况没有发生，结果则是会形成胶原蛋白富集的结缔组织，即永久性粘连，其然后将产生问题。

虽然在损伤后的前两天，炎性过程主要涉及中性粒细胞，但巨噬细胞和间皮细胞在永久性粘连的发生中发挥重要作用。两种细胞类型均能够将纤溶酶原，即纤溶酶的前体，释放到血流中。在毛细血管中，纤溶酶原通过丝氨酸蛋白酶纤溶酶原激活因子（组织/尿激酶纤溶酶原激活因子，t-PA/u-PA）转化成纤溶酶。这些蛋白酶也是由间皮层分泌。通过浓度增加的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGFβ）或白介素触发，活性tPA浓度在创伤后阶段减少。这导致腹腔中的纤维蛋白溶解活性显著降低，这导致纤维蛋白溶解和纤维蛋白形成之间失衡，并且促进永久性粘连形成。组织中活性t-PA浓度的降低转而是由于间皮细胞中的t-PA产量降低以及同时纤溶酶原激活因子抑制剂类型1（PAI-1）——组织纤溶酶原激活因子的最重要的抑制剂——的超表达。类似于原发性伤口闭合——其中血小板渐增地分泌PAI-1从而防止纤维蛋白过早溶解而因此启动原发性伤口闭合，在创伤后阶段，间皮下血管的间皮细胞和内皮细胞形成纤溶酶原激活因子抑制剂出现增多。因此，假设t-PA/PAI-1平衡是形成腹膜粘连的关键点。

关于永久性粘连的治疗，存在不同的方法，如：

i）原发性预防——通过避免损伤和发炎，

ii）通过抗凝血剂防止含血清渗出物凝固，

iii）通过纤溶剂溶解纤维结构，

iv）应用机械屏障，直到间皮层通过分离而再生，和

v）防止纤维组织形成（fibrosation）。

纤溶剂的应用和物理屏障的应用被认为是有前途的治疗方法；但是，这些方法由于其相关缺点未发现被临床接受。已经发现，当前可用的纤溶剂具有不足的抗粘连活性，据推测是由于其在血浆中的短半衰期等。因此需要的高剂量产生强副作用，而制止其的应用。已知的纤溶剂是链激酶、尿激酶和重组生成的t-PA蛋白阿替普酶（alteplase，可以以获得）及其修饰形式瑞替普酶（reteplase，可购自）。阿替普酶在血浆中的半衰期仅为3至6分钟，修饰形式的瑞替普酶的血浆半衰期增加至13至16分钟。因此，需要多个施用和输液泵来获得连续药物水平，其产生高副作用。

物理屏障也已被用于减少粘连。但是，迄今为止还不能对术后并发症显示出积极作用。当前可用的物理屏障体系限于局部施用区域。已知的物理屏障主要是可吸收组织，如氧化纤维素纤维、透明质酸和羧甲基纤维素的组合、或PEG凝胶。

例如，由US2011/0052712A1已知，利用可生物降解的聚合物作为粘连屏障。该文献提出用于生成粘连屏障的制剂，其包括大量来自可生物降解的聚合物和至少一种水溶性聚合物的聚合物组合的颗粒，其以膜形式沉积在组织上，以防止粘连。施用后水溶性聚合物的目的是从组织吸水膨胀，从而能够实现膜形成和水的提供，使得颗粒逐渐分解和释放可能包括的活性剂。这些颗粒可包含例如抗炎剂，作为活性剂。但是，通过该制剂获得的膜的性质取决于在施用位点处可获取的水量，并且无法以再现形式被调节。