[发明专利]退行性关节病的治疗

说明书

相关申请的交叉参考

根据美国35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2011年10月10日提交的美国专利临时申请No.61/545,474和于2011年11月17日提交的美国临时专利申请No.61/561,221的优先权。美国临时专利申请No.61/545,474和No.61/561,221的全文内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及一种治疗退行性关节病的方法。所述方法包括给药有效量的药物组合物，该药物组合物包含具有天冬氨酸和丙氨酸氨基酸侧链的二酮哌嗪(DA-DKP)。本发明还提供包含DA-DKP的药物产品。

背景技术

骨关节炎是关节炎最常见的形式，其在美国影响25-35万人。骨关节炎的慢性疼痛和残疾最初是由随时间推移逐渐恶化的关节软骨和骨的炎症反应引起的。膝的症状性骨关节炎发病于10-13%的60岁及以上的老年人。仅膝骨关节炎就增加了丧失活动能力的风险，如走路或爬楼梯需要协助，该风险高于在65岁及以上老年人中的任何其他医学症状。

目前治疗膝骨关节炎的药物仅限于镇痛药、非甾体类抗炎药(NSAIDs)和关节内类固醇注射，以上这些均由于不良反应受到显著限制。尽管有这些药物治疗，慢性膝骨关节炎通常会引起需要全关节置换的进行性残疾。老龄和肥胖人口的膝骨关节炎增加的患病率表明了对安全且有效的局部膝部治疗的越来越多的临床需要，该治疗将延缓并潜在地消除进行更广泛的手术治疗的需要。

发明内容

本发明的一个实施方案涉及一种通过向有需要的动物给药有效量的包含DA-DKP的药物组合物以治疗退行性关节病的方法。在一个方面，所述退行性关节病是骨关节炎。

在另一方面，给药所述组合物的频率不超过每6个月一次、每5个月一次、每4个月一次、每3个月一次或每2个月一次。

在另一方面，可以通过各种给药途径给药所述组合物。例如，给药途径可以是局部给药(local administration)、表面给药(topical administration)或注射给药。在一个方面，注射给药是关节内注射。还在另一个方面，关节内注射给药的组合物是具有约50μM至约350μM DA-DKP浓度的组合物。

在另一方面，所述组合物还包含N-乙酰基色氨酸(NAT)、辛酸、辛酸盐或其组合。在另一方面，该组合物中NAT、辛酸、辛酸盐及其组合的浓度可以是约4mM至约20mM。

在所述方法的其它方面，DA-DKP在通过从人血清白蛋白组合物溶液去除白蛋白制备的组合物中。例如，去除的步骤可以是通过分离的方法处理人血清白蛋白组合物。该分离方法可以包括超滤(ultrafiltration)、蔗糖梯度离心(sucrose gradient centrifugation)、色谱、盐析和超声处理。此外，去除的步骤可以是将人血清白蛋白组合物通过具有保留所述白蛋白的分子量截留的超滤膜，并且得到的滤液包含DA-DKP。在一个方面，所述超滤膜具有小于50kDa的分子量截留。在另一方面，该超滤膜具有小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留。在另一方面，所述组合物还包含NAT、辛酸、辛酸盐或其组合。在另一方面，所述组合物中NAT、辛酸、辛酸盐及其组合的浓度可以是约4mM至约20mM。

在另一方面，本发明的方法可进一步包括给药第二药物。例如，所述第二药物可以是止痛剂、抗炎药或其组合。

本发明的另一个实施方案是一种配制用于注射给药的包含含DA-DKP的组合物的药物产品。在一个方面，所述产品被配制用于关节内注射给药。在另一方面，所述DA-DKP是通过从人血清白蛋白组合物溶液去除白蛋白制备的。在一个方面，去除白蛋白的步骤可以是通过分离的方法处理人血清白蛋白组合物。例如，所述分离的方法可以是超滤、蔗糖梯度离心、色谱、盐析或超声处理。此外，去除的步骤可以是将人血清白蛋白组合物通过具有保留所述白蛋白的分子量截留的超滤膜，并且得到的滤液包含DA-DKP。在一个方面，所述超滤膜具有小于50kDa的分子量截留。在另一方面，所述超滤膜具有小于40kDa、小于30kDa、小于20kDa、小于10kDa、小于5kDa或小于3kDa的分子量截留。

在另一方面，关节内注射给药的药物产品的DA-DKP是具有约50μM至约350μM DA-DKP浓度的组合物。

在另一方面，所述产品包含所述DA-DKP组合物，其进一步包含NAT、辛酸、辛酸盐或其组合。在另一方面，该产品中NAT、辛酸、辛酸盐或其组合的浓度可以是约4mM至约20mM。