[发明专利]纤维变性易感性IL22RA2基因及其用途

说明书

技术领域

本发明总的来说涉及遗传学和医学领域。具体来说，本发明公开了人类易感性基因的鉴定，所述基因可用于对组织中可能引起纤维变性的细胞外基质蛋白（ECMP）的异常沉积进行诊断或预后，或用于检测在肝脏疾病、肝硬化、皮肤瘢痕瘤、肥胖症和任何纤维变性疾病以及在其他组织例如心、血管或脑的疾病中发生的这种异常ECMP沉积或纤维变性的易感性。更具体来说，本发明公开了6号染色体上IL22RA2基因的某些等位基因，其与纤维变性的易感性相关并代表了用于筛选治疗活性药物的新靶点。更具体来说，本发明涉及IL22RA2基因和表达产物中的特定突变，以及基于这些突变的诊断工具和试剂盒。

背景技术

组织中细胞外基质蛋白的积累可能具有有害效应。组织中ECMP的异常沉积可能引起组织纤维变性。

纤维变性是器官、其任何部分或组织中，例如肝脏、其任何部分或组织中纤维状结缔组织的过度生长，特别是对损伤做出响应的过度生长。

异常纤维变性发生在各种病因的慢性肝脏炎症中，例如在肝炎病毒和血吸虫感染中。以前显示，被血吸虫感染的某些对象是慢性纤维变性患者，而其他对象是快速纤维变性患者，并且这部分取决于位于Chr6q22-q23上的主要基因（Dessein等，1999；Mohamed-Ali等，1999）。国际专利申请WO2010/094740将CTGF（CCN2）鉴定为该区域中的纤维变性易感性基因。

血吸虫病由在宿主的血管系统中发育并产卵的蠕虫引起，某些卵被运载到肝脏，在那里它们在门静脉周围间隙中引发炎症。由于蠕虫在它们的人类宿主中生活多年，因此在受感染对象中伴有大量组织破坏的慢性肝炎是常见的。组织修复需要在受损组织中沉积ECMP，其在随后被更新并被正常肝细胞替代。在某些患者中ECMP积累在门静脉周围间隙中，形成纤维变性沉积物，其减少血液流动，造成静脉曲张、腹水。在慢性或重复损伤数月或数年后，纤维变性变得永久且不可逆。对象死于纤维变性的结果。

在南方国家，据估计3亿5千万受感染对象中的5至10%可能发生严重肝纤维变性。没有良好的标志物允许在血吸虫感染的对象中预测并追踪肝纤维变性的进展。

肝纤维变性的诊断大多数基于肝脏活检、弹性测量法和超声分析。

取决于临床情况，活检样品通过经皮、经颈静脉的放射照相引导的细针或腹腔镜途径来获得。组织病理学检查能够使临床医生对炎症坏死的严重性分级并对纤维变性的程度分期。Metavir评分系统使用如下所述的1-4的量表为纤维变性的阶段指派分值：F0=无纤维变性，F1=门静脉纤维变性而没有隔膜，F2=门静脉纤维变性和少数隔膜，F3=大量隔膜而没有肝硬化，F4=肝硬化（Bedossa等，1996）。肝脏活检是侵入性和昂贵的程序，并且仅对肝脏的少部分取样。因此，它不能提供肝纤维变性的全面评估，并且易受取样变差和观察者间和观察者内误差的影响。此外，肝脏活检伴有3%的显著发病率和0.03%的死亡率。潜在的并发症包括与活检相关的局部血肿、感染和疼痛。

非侵入性测试（即血清学标志物、弹性测量法、超声分析）也被使用，但是尚未准备好用于常规临床使用。

血液标志物评估组已被测试，主要是在患有慢性丙型肝炎或由病毒性丙型肝炎造成的肝硬化的患者中。这些研究揭示，血清标志物可以在约35%的患者中判断出或排除纤维变性（Sebastiani等，2006）。然而，当单个地看待患者时，这些标志物不能可靠地区分纤维变性的各个阶段。更近的研究合并了三个血清标志物评估组来设计提高诊断准确性的算法（Parkes等，2006）。所评估的3个评估组是APRI（天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数）、Forns指数（血小板、γ-谷氨酰基转肽酶、胆固醇）和Fibrotest（GGT、结合珠蛋白、胆红素、载脂蛋白A、α-2-巨球蛋白）。由APRI和随后的Fibrotest构成的算法将纤维变性的诊断准确性提高到高于90%。该研究组估计，使用这种算法能够避免高达50%的肝脏活检需要。然而，使用这种算法不能辨别纤维变性的各个阶段。这些血清标志物的限制是当存在高活性肝脏炎症时假阳性的可能性。