[发明专利]作为V1a拮抗剂的氧基-环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁

说明书

本发明提供4H,6H-5-氧杂-2,3，10b-三氮杂-苯并[e]莫，其作为Vla受体调节剂，并且尤其作为Vla受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的化合物可用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。 

技术领域

本发明提供式I化合物， 

其中取代基和变量如下面和权利要求中所述，或其药用盐。 

本发明的化合物是Vla受体拮抗剂，其可用于抑郁症的治疗。 

发明背景

血管升压素是9个氨基酸的肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中，血管升压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。 

已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。Vla受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006)，Am J Physiol Renal Physiol.291，F257-70，″Cell biological aspects of the vasopressin type-2receptor and aquaporin2water channel in nephrogenic diabetes insipidus″)。因此，在V2 受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。 

催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008)，JNeuroendocrinol.20，858-65，″Brain oxytocin：a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males)。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。 

在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等(2002)，Eur J Neurosci.15，384-8.，″Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats″)。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003)，Arch Gen Psychiatry.60，789-96，″Life Event Dimensions of Loss，Humiliation，Entrapment，and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety)以及这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等(1998)，Br J Psychiatry Suppl.24-8，″Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders″)。Vla受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，Vla敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等(2004)，Neuropsychopharmacology.29，483-93，″Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Vla receptor knockout mice″)。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调Vla受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等(1995)，Regul Pept.59，229-39.，″V1vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats)。血管升压素或Vla受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究最近将人Vla受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等(2006)，11，488-94，″Association between the arginine vasopressin l a receptor(AVPRl a)gene and autism in a family-based study：mediation by socialization skills″)，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等(2004)， Psychoneuroendocrinology.29，35-48，″The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication)，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987)，Biol Psychiatry.22，453-62，″Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients″)和患有强迫症的患者(Altemus等(1992)，Arch Gen Psychiatry.49，9-20，″Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder)中升高。