[发明专利]新的(三甲氧基苯氨基)嘧啶基配制品

说明书

发明领域

本发明涉及药物/配制品化学。应该理解的是本发明总体上适用于包含增加的有效成分百分数负载的化合物的配制品。作为一个优选方面，在此提供了包含增加的化合物I百分数负载的、(6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐(化合物I)的配制品。这些配制品可用于治疗多种疾病，这些疾病包括但不限于：淋巴瘤、免疫(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)、以及类风湿关节炎(RA)。

发明背景

在药物配制品的生产中，使用尽可能最少数目的片剂来给予该药物是令人希望的。因此，对一位患者而言，以单个片剂而非多于一个片剂的形式、或以两个片剂而非多于两个片剂的形式来摄取需要剂量的药物是令人希望的。因此，一种药物配制品包含增加的有效成分百分数负载是令人希望的。然而，已知的是增加有效成分的百分数负载可能导致展示出不令人满意和/或可变的溶解的药物配制品或展示出不令人满意和/或可变的生物利用度的配制品。此类配制品可能不适合被患者使用。

在国际专利申请WO2006/078846中披露了化合物I(如下)。

化合物I是化合物II(如下)的一种前药。在国际专利申请WO2005/016893中披露了化合物II。

包括一种水螯合剂并且通过湿法制粒工艺制备的化合物I的水解稳定的药物配制品披露于国际专利申请WO2009/061909中。

嘉韦德(Javaid)等人(《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)61(9)1972pp1370-1373)研究了不同类别的缓冲剂对来自片剂配制品的阿司匹林的溶解的影响。

化合物I目前正处于临床研究中，用于多种疾病的治疗，例如淋巴瘤、ITP和RA。当前用具有50mg的片剂强度的口服递送片剂来剂量给药。这些片剂在低pH下展示出令人满意的溶解。然而，这些片剂包含化合物I的相对低的百分数负载(12.5%w/w)。

具有100mg的片剂强度的片剂包含化合物I的增加的百分数负载。然而，这些片剂在低pH下可能展示出不令人满意和/或可变的溶解。此外，这些片剂可能展示出该有效成分的不令人满意和/或可变的生物利用度。

所以，生产至少部分克服以上问题的化合物I的新的药物配制品是令人希望的。

发明说明

本发明总体上针对包含增加的具有化学式(I)的化合物的百分数负载的化合物的配制品，具体针对包含增加的有效成分百分数负载并且在低pH下展示出令人满意的溶解的配制品。

具有化学式(I)的化合物(此后被称为“化学式(I)”)如下所示：

其中每个X⁺表示一个单价阳离子，例如单价金属阳离子，像钠阳离子(Na⁺)、钾阳离子(K⁺)或锂阳离子(Li⁺)；

或其中X⁺和X⁺作为整体表示一个二价阳离子X²⁺，例如二价金属阳离子，像镁阳离子(Mg²⁺)、钙阳离子(Ca²⁺)或钡阳离子(Ca²⁺)；

和/或其水合物(例如六水合物)。

例如，化学式(I)可以处于以上化合物(I)的形式。

在另一个具体实例中，化学式(I)可以处于化合物(I)的六水合物形式(该形式此后被称为“化学式(II)”)。以下所示是具有化学式(II)的化合物。

具体地，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及一种或多种允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的泡腾剂。

在一个更进一步的方面中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的碳酸氢钠。

在一个仍进一步的方面中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的碳酸氢钾。