[发明专利]使用免疫球蛋白和C1-抑制剂的联合疗法

说明书

本申请依据35U.S.C.§119要求2011年9月24日提交的美国临时专利申请号61/538,832的优先权，将该申请全文按引用并入本文中。

本发明依据合作协议#29466-09部分使用由国家卫生研究院（National Institutes of Health）的国家老龄化研究所（The National Institute on Aging）授予的政府支持来进行的。政府在本发明中具有某些权利。

本发明总地涉及C1-抑制剂（C1酯酶抑制剂或C1-INH）和免疫球蛋白（如，血浆衍生的免疫球蛋白G（IVIG））在脑缺血治疗中的用途。

急性缺血性中风（AIS）是重要的公众健康问题，引起高比例的死亡和存活者永久性的神经性缺乏。目前以酶促血栓溶解形式的介入治疗只是使小部分的病人受益。美国所有AIS病人中低于6%符合目前的护理治疗标准，如通过重组组织血纤维蛋白溶酶原激活剂rtPA的酶促血栓溶解，这主要是由于短的治疗窗口（例如，通常在中风后约1小时）引起的。Adeoye O，Hornung R，Khatri P，Kleindorfer D.Stroke42(7):1952-1955（2011）。如rtPA这样的治疗也可能增加诱发病人出血的风险。因此，对于改进的AIS治疗存在需求，并且特别是对在中风后的稍后时间给予时能有效的治疗存在需求。

补体系统是约30种循环血浆蛋白质和相关的细胞膜蛋白质的蛋白水解级联。血浆蛋白质一般在肝脏中合成，并且通常作为无活性的前体循环。通过补体蛋白酶的前体分裂启动负责各种先天免疫应答（包括炎症）的细胞因子信号传递级联。补体激活涉及多种免疫-炎症应答，包括与脑缺血相关的炎症。

在脑缺血再灌注过程中，循环的恢复可能导致脑组织的炎症和氧化性损伤。在再灌注时进入组织中的白细胞释放炎症因子（包括白细胞介素和自由基）的宿主。随着返回的血液重新引入的氧也可能损伤细胞和质膜。补体系统涉及脑中导致再灌注损伤的缺血级联的启动。因此，用于抑制或调节补体系统的技术可以提供治疗或预防再灌注损伤的机会。

血浆衍生的免疫球蛋白，如静脉内免疫球蛋白G（IVIG），是通过静脉给予的含有从多名血液供体提取的汇集免疫球蛋白的血液制品。IVIG用于治疗各种免疫缺陷和炎性疾病。已经表明IVIG清除脑中的活性补体片段并且保护脑免受与脑缺血和再灌注相关的损伤。Arumugam等，PNAS104(35):14104-14109（2007）。

C1-抑制剂（C1-INH）是防止与补体系统相关的循环蛋白酶的自发激活的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是C1r和C1s，以及MASP-1和MASP-2。鉴于C1-INH在调节补体传统途径中和涉及补体介导的再灌注损伤中的炎症的重要作用，已经研究了C1-INH给予对中风后神经性缺乏和梗死大小的影响。De Simoni等，J.Cereb.Blood Flow Metab.23(2):232-239(2003)；还可以参见Longhi等，Crit.Care Med.37(2):659-665(2009)。之前的研究已经表明C1-INH在脑缺血的小鼠模型中具有有效的神经保护特性。所提出的与C1-INH神经保护相关的机理包括1）补体抑制，2）对损伤的炎症应答的减弱，3）凋亡的减弱，和4）白细胞-内皮细胞粘附的降低。已经表明通过血浆衍生的C1-INH对补体激活的抑制在小鼠以及大鼠中是有益的。De Simoni等，Am JPathol164:1857-1863(2004)；Akita等，No To Shinkei53:641-644(2001)。然而，这些研究中观察到的治疗窗口在缺血后短于一小时。上文。这与最近的发现相反，最近的发现是：重组C1-INH能够在较后的时间点减小脑梗死大小（例如，在MCAO后18小时准备放弃时）。Gesuete等，Ann Neurol66:332-342(2009)。直至现在的一般概念是血浆衍生的C1-INH，由于其短的治疗窗口，作为用于治疗人中风的重组C1-INH是没有前景的。