[发明专利]可用作胆碱激酶抑制剂的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及可用作胆碱激酶抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的可药用组合物。本发明提供使用本发明化合物治疗多种疾病、障碍和病症的方法。本发明还提供制备本发明化合物的方法。

背景技术

胆碱激酶(ChoK)是一种胞质酶，它催化作为肯尼迪途径中的第一步的胆碱的Mg.ATP依赖性磷酸化，在该途径中胆碱结合到磷脂酰胆碱(PtdCho)中（Kennedy,1957.Annual Review of Biochemistry,26,119-48（Kennedy，1957年，《生物化学年评》，第26卷，第119-148页））。在该反应中，胆碱首先转化成磷酸胆碱(PCho)，后者随后与CTP反应形成CDP-胆碱。PCho部分然后转移到二酰基甘油生成PtdCho。该途径是PtdCho的主要来源，PtdCho是哺乳动物细胞膜中丰度很高的一类磷脂（Gibellini&Smith,2010;Life,63,414-428（Gibellini和Smith，2010年，《生命》，第63卷，第414-428页））。

在哺乳动物中，蛋白的胆碱激酶家族由两种亚型构成：胆碱激酶α(ChoKα)和胆碱激酶β(ChoKβ)（Aoyama et al,2004.Progress in Lipid Research,43,266-281（Aoyama等人，2004年，《脂类研究进展》，第43卷，第266-281页））。ChoKα已鉴定为介导人类细胞转化并诱导体内肿瘤发生的原癌基因（Ramirez de Molina et al,2005.Cancer Research,65,5647-5653（Ramirez de Molina等人，2005年，《癌症研究》，第65卷，第5647-5653页）），并且已证实强制过表达导致加重的肿瘤形成和疾病侵袭性（Hernando et al,2009.Oncogene,28,2425-2435（Hernando等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435页））。此外，ChoKα的过表达增强人乳腺癌细胞的浸润性和对5-氟尿嘧啶的耐药性（Shah et al,2010.NMR in Biomedicine,23:633-642（Shah等人，2010年，《生物医学中的核磁共振》，第23卷，第633-642页））。ChoK活性的增加导致升高的PCho水平，而PCho是在增殖中涉及到的推定的第二信使（Cuadrado et al,1993.Oncogene,8,2959-2968（Cuadrado等人，1993年，《原癌基因》，第8卷，第2959-2968页））。