[发明专利]作为趋化因子受体调节剂的N-(6-((2R,3S)-3,4-二羟基丁-2-基氧基)-2-(4-氟苄基硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺

说明书

技术领域

本发明涉及一些杂环化合物、它们制备中所使用的方法和中间体、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。

背景技术

趋化因子在各种疾病和病症的免疫应答和炎性反应中起重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病及自身免疫病理(autoimmune pathology)如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和动脉粥样硬化(atherosclerosis)。这些小的分泌出的分子属于8-14kDa蛋白质的不断增加的超家族，该超家族的特征为保守的半胱氨酸基序。目前，所述趋化因子超家族包括三个表现出特征性结构基序的组，即C-X-C、C-C和C-X₃-C家族。所述C-X-C和C-C家族具有序列相似性并且根据NH-近端的半胱氨酸残基对之间的单个氨基酸插入彼此区分。所述C-X₃-C家族基于在NH-近端的半胱氨酸残基对之间具有三个氨基酸插入而与其它两个家族区分开。

C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。

C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的趋化因子(Regulated on Activation，Normal T Expressed and Secreted))、嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。

C-X₃-C趋化因子(也称作fractalkine)为中枢神经系统(CNS)的小胶质细胞以及单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞中的强效化学引诱物和活化剂。

研究已经表明，趋化因子的作用是通过G蛋白偶联受体的亚家族介导的，在这些受体中有称为如下的受体：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C家族y)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和CX₃CR1(对于C-X₃-C家族)。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如以上提及的那些病症和疾病，因此这些受体是药物开发的良好目标。

PCT专利申请WO2004/011443、WO2006/024823和WO2010/007427披露了用作趋化因子受体的调节剂的嘧啶基磺酰胺衍生物。

发明内容

本发明现提供化合物，所述化合物为：(a)式(I)的吡啶磺酰胺，或(b)其药用盐。

本发明的代表性化合物在狗中表现出意料不到长的半衰期。在临床前物种(例如狗)中的长半衰期表明在人中的长半衰期是可获得的(Obach et al.(1997),J.Pharmacol.Exp.Ther.,283:46-58)。在人中超过12小时的半衰期与每日给药一次相称。

此外，为了拮抗人中的靶标受体并因此产生所期望的生物作用，化合物在血浆中应以足以抑制受体功能的浓度存在，并且该浓度必须维持足够长的时间以在两次给药的间期内保持受体抑制。因此，化合物应表现出高效与长半衰期的组合。本发明的代表性化合物表现出在狗中的高效和长测量半衰期的组合。

引起所需作用的最小浓度为Cmin，给药期(例如，对于每日一次为24小时)结束时维持Cmin的血浆中达到的最大浓度为Cmax。因此，小的Cmax/Cmin比(由长半衰期所致)是有利的，这是因为高Cmax水平更可能造成不利作用。本发明化合物经预测具有小的Cmax/Cmin比。

另一方面，本发明化合物为非盐形式的式(I)化合物。

在本发明中，应当理解的是，本发明化合物可表现出互变异构现象并且本说明书中的结构式可仅代表可能的互变异构形式中的一种。应当理解的是，本发明涵盖任意互变异构形式和它们的混合物，并且不仅仅限于所述式内使用的任意一种互变异构形式。

本发明化合物的药用盐可包括用药用无毒碱例如无机碱或有机碱制备的盐。从无机碱衍生的盐可为例如铝盐、钙盐、钾盐、镁盐、钠盐或锌盐。用无机碱衍生的盐可为例如伯胺的盐、仲胺的盐或叔胺的盐。

本发明化合物的药用盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使所述化合物单独与适当的碱反应并分离由此形成的盐来制备。