[发明专利]成瘾治疗中的ALDH-2抑制剂

说明书

相关申请的参考

根据美国法典第35章第119条e款（35U.S.C.§119(e)）本申请要求于2011年8月30日提交的美国临时专利申请序列号US61/529164的权益，将其全部内容通过引用并入本文中。 

技术领域

本发明涉及新的ALDH-2抑制剂，以及它们在治疗需要其的患者对成瘾的药物和物质依赖中的应用，例如，对多巴胺产生剂如可卡因、鸦片、安非他明、尼古丁和酒精的成瘾。也已经表明ALDH-2抑制剂在治疗肥胖症方面是有效的。本发明还涉及包含本发明的化合物的药物组合物。 

背景技术

今天，对成瘾药物的依赖在世界范围内造成主要健康问题。例如，酒精滥用和酒精依赖可以造成肝脏、胰腺和肾脏疾病、心脏病，包括扩张型心肌病、多发性神经病、内出血、脑退化（brain deterioration）、酒精中毒、许多类型的癌症的增加的发病率、失眠、抑郁、焦虑、甚至自杀。怀孕母亲的酗酒（heavy alcohol consumption）也可以导致胎儿酒精综合症，其是不可治愈的疾病。此外，酒精滥用和酒精依赖是头部损伤、机动车辆事故、暴力和袭击、以及其他神经学和其他医学问题的主要起作用因素。 

据国家药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）估计，对尼古丁的成瘾每年杀死近500,000美国人。这个总数代表在美国由任何方式造成的所有死亡的约六分之一，并且超过利用酒精、尼古丁、海洛因、自杀、汽车事故、火灾和AIDS组合造成的死亡总数。吸烟是利用尼古丁的最常见的方法，但是存在无烟烟草产品：例如，鼻烟、嚼烟。 

尼古丁成瘾与疾病状态如白血病、白内障、肺炎相关；并且是所有癌症死亡的约三分之一的原因，其中最主要的是肺癌。除了癌症外，吸烟还造成肺疾病如支气管炎和肺气肿、加重气喘症状、并且通常是慢性阻塞性 肺病的原因。还熟知吸烟增加心血管疾病的风险，包括中风、心脏病发作、血管病、动脉瘤等。 

另一主要健康问题是由可卡因滥用造成的。使用可卡因的身体影响包括血管狭窄、瞳孔放大、以及体温、心率和血压增高。可卡因的使用者可能经历急性心血管或脑血管紧急情况，如心脏病发作或中风，潜在地导致猝死。与可卡因使用相关的其他并发症包括心脏节律紊乱、胸痛和呼吸衰竭、癫痫发作和头痛、以及胃肠并发症如腹痛和恶心。因为可卡因具有降低食欲的倾向，因此许多长期使用者可以变得营养不良。可卡因的重复使用可以导致增加易怒、坐立不安和偏执狂的状态。这可以导致一段时间的全面爆发的（full-blown）偏执性精神病，其中使用者丧失与现实的接触并经历幻听。 

此外，熟知尼古丁、可卡因和酒精的共同滥用是常见的。已经发现在人类中可卡因和酒精的组合比任何一种单独的药物施加更大的心血管毒性。 

历史上，处理化学制品依赖主要涉及试图说服患者自愿停止使用所述一种或多种物质（行为疗法）。然而，可卡因、吗啡、安非他明、尼古丁、酒精、以及其他类型的多巴胺产生剂是高度成瘾的物质，并且对这样的药物的依赖比对最常见的其他成瘾物质的依赖更难打破并明显更具破坏性。尤其是，酒精、可卡因和海洛因依赖通常看起来是慢性复发性疾病。 

在通过利用尼古丁替代治疗，如尼古丁树胶或尼古丁透皮贴来提供对烟草成瘾的有效的治疗方面已经存在一定的成功。另外，已经尝试了抗抑郁药和抗高血压药，具有适度的成功。已经进行了通过说服患者自愿停止使用烟草来治疗烟草成瘾的尝试（行为疗法），但是该方法还没有证明是非常成功的。因此，明显期望找到一种减少或防止对尼古丁的渴望的对烟草成瘾的治疗，其并不涉及尼古丁替代治疗或使用抗抑郁药和抗高血压药。 

因此，在科学界已经存在在试图找到可以用于改善对成瘾剂的依赖的物质方面的极大兴趣。先前已经用于治疗酒精成瘾的两种化合物已知为双硫仑（戒酒硫）(Antabuse^TM（安塔布司^TM）)和氰胺。另外，最近已经提议双硫仑可以用于治疗可卡因依赖（例如，参见，Bonet等人，Journal of Substance Abuse Treatment,26(2004),225-232)。