[发明专利]哌嗪类衍生物及其制备方法以及在治疗胰岛素抵抗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的专门用于与胰岛素抵抗综合征（或者X综合征）相关的病状的治疗的化合物，尤其是用于对2型糖尿病的治疗。

背景技术

据调查，近几年全球糖尿病的病例在显著增长。目前全世界有将近2.5亿的糖尿病患者，预计2030年将会有高于4亿的糖尿病患者。1型糖尿病（产生胰岛素的细胞遭破坏）主要通过注射胰岛素进行治疗，更为普遍的2型糖尿病（占90%的糖尿病病例）的特点为机体组织存在胰岛素抵抗因此需要特殊的治疗。

大量的化合物被提出用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病。特别是在EP2781797中提及的哌嗪类衍生物，以及在WO02/100341中提及的苯基化的衍生物。

目前，在大约40%的病例中，所用的治疗并无效果并且不能得到空腹时的1.26g/升血的血糖阈值。

因此需要提出新的化合物，使得其能够针对与胰岛素抵抗综合征相关的病状得到更有效的治疗效果。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种更有效地治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的化合物。

本发明的另一个目的在于提供制备上述化合物的方法。

本发明的又一个目的在于提供一种治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病状的方法，特别是2型糖尿病。本发明的一个目的在于提供特别用于抑制糖原异生（neoglucogenesis）的化合物。

其他目的将在对以下的本发明的描述的解读中表明。

本发明涉及式（Ⅰ）所示的化合物：

其中，n表示0或1，以及其对映体、非对映异构体和与药学上可接受的碱或者酸的加成盐（addition salt）。

本发明还涉及式（Ⅰ）所示的化合物中的n=0时的对应式（Ⅰa）所示的化合物，以及其对映体、非对映异构体和与药学上可接受的碱或者酸的加成盐。

本发明还涉及式（Ⅰ）所示的化合物中的n=1时的对应式（Ⅰb）所示的化合物，以及其对映体、非对映异构体和与药学上可接受的碱或者酸的加成盐。

在根据本发明的式（Ⅰ）、（Ⅰa）和（Ⅰb）所示的化合物中：

■R¹表示：-(CH₂)₄C(O)OH基团

■n表示0或1；

■m表示0-8的整数；

■L¹表示-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)₂-基团；

■R²表示：

-取代或者未取代的，饱和的、部分不饱和的或者芳香的，5元、6元或7元的碳环基团；

-取代或者未取代的，饱和的、部分不饱和的或者芳香的，8-14元的多元碳环（polycarbocycle）基团；

-饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代的，含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的5元、6元或7元的杂环基团，该杂原子特别选自氮、氧或硫；

-饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代的，可以含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的8-14元的杂多环（polyheterocycle）基团，优选为9元或10元杂多环基团，该杂原子特别选自氮、氧或硫；

--L²-碳环基团，其中，该碳环为取代或者未取代的，饱和的、部分饱和的或者芳香的，5元、6元或7元的碳环；

--L²-多元碳环基团，其中，该多元碳环为取代或者未取代的，饱和的、部分饱和的或者芳香的，8-14元的多元碳环，优选为9元或10元的多元碳环；

--L²-杂环基团，其中，该杂环为饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代，含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的5元、6元或7元的杂环，该杂原子特别选自氮、氧或者硫；

--L²-杂多环基团，其中，该杂多环为饱和的、部分不饱和的或者芳香的，取代或者未取代，含有1个、2个或3个相同或者不同的杂原子的8-14元的杂多环，优选为9元或者10元的杂多环，该杂原子特别选自氮、氧或者硫；或者

-C₁-C₅的优选C₁-C₄的直链的或支链的烃基，更优选C₁-C₅的优选C₁-C₄的直链的或支链的烷基；