[发明专利]神经变性疾病的治疗

说明书

技术领域

本文提供了影响Nurr1受体的化合物和使用这类化合物调节神经变性病状的方法。

背景技术

核受体相关1蛋白(NURR1)也称作NR4A2(核受体亚家族4，组A，成员2)，因此Nurr1是强烈地涉及多巴胺能神经元生长、维持和存活的核激素受体(NucHR)，其代表非常有前景的帕金森病(PD)治疗靶。在小鼠基因敲除实验中显著表明了Nurr1在多巴胺能细胞发育中的关键作用，在所述实验中缺少Nurr1的纯合小鼠未能产生中脑多巴胺能神经元(Zetterstrom等人,1997)。显示了Nurr1直接参与调节编码芳族氨基酸脱羧酶、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺转运蛋白(DAT)的基因(Hermanson等人,2003)。此外，Nurr1限制中枢神经系统(CNS)中的炎症反应，并且特异性地保护多巴胺能神经元免于神经毒性(Saijo等人,2009)。这些观察结果表明Nurr1在范围从炎症反应至多巴胺能神经功能和存活的神经变性疾病方面发挥病理生理作用。

例如，Nurr1激动剂具有作为帕金森药物的巨大潜力，因为它们增强中脑原代培养物中TH和DAT表达并且在PD的动物模型中对多巴胺能神经元发挥有益作用(Ordentlich等人,2003;Jankovic等人,2005;Dubois等人,2006)。然而，未充分确定现有配体作用的分子基础。Nurr1可能单独或更可能与其他核激素受体配偶物协同介导其有益作用(Sacchetti等人,2006;Carpentier等人,2008)。迄今，存在一些可供实验测试的这类配体的例子(Shi,2007)。

Nurr1可以形成二聚体并且已知与包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、糖皮质激素受体(GR)、类法尼醇X受体(FXR)和类视黄醇X受体(RXR)的其他NucHR缔合(Sacchetti等人,2006;Carpentier等人，2008)。目前不目前不知道哪种Nurr1相互作用在PD治疗中是重要的。然而，一致认为Nurr1参与多巴胺能神经元的活化和细胞存活是重要的(Shi，2007)。几种最有力的结合Nurr1的化合物增强中脑原代培养物中TH和DAT表达并且在PD的动物模型中对多巴胺能神经元发挥有益作用(Jankovic等人,2005)。

因此，对如Nurr1激动剂的化合物或通过结合Nurr1的配偶体间接诱导Nurr1激活的化合物存在需求，所述配偶体通过在中枢神经系统中Nurr1受体处的活性具有神经保护性，所述化合物作为药理学工具和作为治疗剂。

WO2011/057022、WO2009/146218、WO2009/146216和WO2008/064133均提到化合物蓓萨罗丁。

发明内容

一些实施方案涉及一种用于治疗神经变性疾病或病症的式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或水合物，其中，所述化合物以低剂量施用。

一些实施方案涉及式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或水合物用于制造用于治疗神经变性疾病或病症的药物组合物的用途，其中，所述化合物以低剂量施用。

一些实施方案涉及一种用于治疗神经变性疾病或病症的方法，包括向患有神经变性疾病或病症的患者施用有效量的式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或水合物，其中，将所述化合物以低剂量施用至所述患者。

一些实施方案涉及一种用于再生患有神经变性疾病或病症的患者中神经元功能的方法，包括向患有神经变性疾病或病症的所述患者施用有效量的式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或水合物。

一些实施方案涉及一种用于保护患有神经变性疾病或病症的患者中神经元的方法，包括向患有神经变性疾病或病症的所述患者施用有效量的式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或水合物，其中，将所述化合物以低剂量施用至所述患者。

一些实施方案提供了一种包含有效量的蓓萨罗丁(式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或水合物的药物组合物。实施方案详述

定义