[发明专利]凝胶组合物

说明书

序列表

本申请含有经由EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并且通过引用而全文结合到本文中。2012年5月18日产生的所述ASCII副本命名为2202USPRO.txt，并且为2,024字节大小。

发明领域

本发明涉及凝胶组合物，所述组合物包含至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀(metreleptin)和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分和至少一种磷脂。优选，通过每天不多于一次注射，所述凝胶组合物允许持续递送至少一种API。

发明背景

瘦蛋白为主要通过脂肪细胞分泌并且在下丘脑中与受体结合的神经激素。瘦蛋白在调节长期能量稳态中起到关键的作用。缺乏瘦蛋白的人呈现严重的食欲过盛和重度肥胖，这可通过瘦蛋白替代而逆转(Nature. 1997年6月26日；387 (6636):903-8)。已研究重组人甲硫氨酰瘦蛋白(也称为美曲普汀)作为肥胖、2型糖尿病和脂肪代谢障碍的潜在治疗。

胰岛淀粉样多肽(Amylin)为在营养物摄取后通过胰腺β细胞与胰岛素共同分泌的肽激素，其主要生理作用涉及抑制摄食行为和胃排空，继而减少体重，以及降低膳食相关的血糖水平。响应膳食而由胰腺β细胞分泌，其总体效果是减慢来自膳食的出现率(Ra)，这经由协同降低食物摄取、减慢胃排空和抑制消化分泌(胃酸、胰酶和胆汁排出(bile ejection))而介导。在若干临床试验中，胰岛淀粉样多肽类似物(普兰林肽)已显示在肥胖个体中提高饱满、降低食物摄取和引起持久重量减轻(Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007年8月；293(2):E620-7。Epub 2007年5月15日)。

人临床研究已显示，在皮下注射美曲普汀和普兰林肽的组合后，有效降低肥胖患者重量，使得该组合成为有希望的重量减轻药物组合(Obesity (Silver Spring)。2009年9月；17(9)：1736–1743)。

在溶液制剂中，皮下注射后，美曲普汀和普兰林肽二者均具有短的消除半衰期。例如，在大鼠中皮下注射后，在约12小时内，美曲普汀的血浆浓度快速下降至低于1 ng/mL，并且普兰林肽的血浆浓度快速下降至低于1皮克/mL(图3)，因此需要频繁注射，例如，每天2-3次注射，以保持它们的血液浓度在有效的水平。期望能持续递送美曲普汀和/或普兰林肽的制剂，因此允许每天不多于一次注射。

本发明涉及凝胶组合物，所述组合物包含至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分和至少一种磷脂，所述组合物能在皮下注射部位形成贮库制剂(depot)，并且随后通过随着时间的过去，从贮库制剂库(depot reservoir)缓慢释放至周围组织，延长活性剂的作用。为了方便和更好的患者顺应性，非常期望不少于每天的释放概况(release profile)，例如1天释放概况或高达7天贮库制剂释放概况，其分别使得能够进行一天一次或直至一周一次的注射方案。

磷脂为在人体中天然存在的物质，并且为细胞膜的主要组分。这些分子作为注射的药物中的组分具有确定的安全性和生物相容性记录。磷脂还通常不溶于水或水性体液。当注射到组织中后，磷脂可沉淀和捕集共同给予的药物，以形成可用作贮库制剂的药物-磷脂共沉淀物。随着时间的过去，该物质(mass)受侵蚀并缓慢扩散至周围组织中和/或被磷脂酶降解，磷脂酶为在整个身体中分布的酶，其缓慢水解磷脂，导致缓慢释放捕集的药物。具有这样的有利的安全性、溶解度和生物相容性性质，看起来磷脂为理想的贮库制剂材料。然而，迄今为止，存在很少成功的基于磷脂的贮库制剂药物产品。一个主要的问题在于与基于磷脂的组合物相关的差的可注射性。