[发明专利]抗细菌的哌啶基取代的3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶酮

说明书

本发明涉及新颖的抑制FabI酶活性的式(I)化合物，这些化合物因此对于治疗细菌感染是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物、以及用于制备这些化合物的化学方法。

本发明的化合物是抗细菌化合物，这些化合物在脂肪酸生物合成途径中抑制Fab I蛋白，一种NADH依赖性烯酰基-酰基载体蛋白(ACP)还原酶。在所有生物的饱和脂肪酸的总生物合成途径中涉及脂肪酸合酶(FAS)，但是在它们中FAS的结构组织变化相当大。脊椎动物和酵母的FAS的明显特征是所有的酶活性编被码在一条或两条多肽链上，并且酰基载体蛋白(ACP)以复合物的形式存在。相比之下，在细菌FAS中，每一个合成步骤由一种不同的单功能酶催化并且ACP是一种离散蛋白。因此，有可能使用一种抑制剂通过阻断这些合成步骤之一来选择性地抑制细菌FAS。在细菌脂肪酸生物合成的每个周期中所涉及的四个反应步骤的最后步骤中涉及NADH依赖性烯酰基-ACP还原酶(Fab I)。因此Fab I酶是在细菌脂肪酸生物合成的总合成途径中的生物合成酶。

已经表明Fab I酶构成了主要病原体(例如大肠杆菌)中的重要靶标(Heath(希斯)等人，J.Biol.Chem.[生物化学杂志]1995，270，26538；Bergler(伯格勒)等人，Eur.J. Biochem.[欧洲生物化学杂志]2000，275，4654)。因此，抑制Fab I的化合物作为抗菌药物可以是有用的。

在WO-01/26652、WO-01/26654、和WO-01/27103中已经披露了具有Fab I酶抑制活性的化合物。在WO-03/088897、WO-2007/043835和WO-2008/098374中已经披露了具有Fab I抑制活性的取代的萘啶酮化合物。国际专利申请WO2007/053131还披露了不同的萘啶酮化合物用作Fab I抑制剂的潜在用途。然而，这些文件均没有披露其中存在直接附接到羰基部分上的环状氨基基团的化合物，该羰基部分为烯基的α位置。国际专利申请WO2011/061214还披露了不同的化合物用作Fab I抑制剂的潜在用途。然而，这份文件未披露，除其他之外，存在含有一个双键或另外的氮杂原子的含氮环状基团的化合物。

本发明涉及一种式(I)的化合物

其中

该表示一个单键或双键；

X表示碳或氮，并且当X表示氮时，则该表示一个单键；

Z₁表示CH或N；

R¹是氢、C_1-4烷基或卤素；

R²是氢、C_1-4烷基或卤素；

R³是氢、C_1-6烷基、羟基或卤素；

R⁴是氢、C_1-6烷基、卤素、芳基、芳氧基、芳基羰基、杂芳基、用芳基或芳氧基取代的C_1-6烷基、或用杂芳基取代的C_1-6烷基；

并且当取代基R³和R⁴位于相邻的位置时，所述R³和R⁴可以一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团，其条件是X表示碳并且键表示一个单键；

芳基是苯基；用一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、多卤代C_1-4烷基、多卤代C_1-4烷氧基、氰基、硝基和氨基；

杂芳基是呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、四氢苯硫基、或喹啉基；

其中每个杂芳基可以用一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、或苯基；

或其药学上可接受的酸加成盐。

如在先前的定义中所使用的：

-卤素是氟代、氯代、溴代和碘代的属类；