[发明专利]HCV免疫疗法

说明书

本发明涉及丙型肝炎治疗领域。更具体地，本发明提供了一种使用白介素-7(IL-7)的新型抗丙型肝炎疗法。

发明背景

丙型肝炎是慢性肝病的主要原因，其并发症包括肝纤维化和肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌。

丙型肝炎病毒(HCV)是世界范围内的主要公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)估计在世界范围内高达1.7亿个体(世界人口的3％)被丙型肝炎病毒(HCV)感染，这些个体中超过1.3亿是慢性感染，具有发展成肝硬化和肝癌的风险。每年有大约400万人被HCV感染(世界卫生组织。病毒性癌症：丙型肝炎在线www.who.int；WHO2010)。

当前用于从肝脏清除HCV的护理标准(SOC)包括聚乙二醇化的I型干扰素(PegIFN)和合成的核苷利巴韦林(RBV)疗法(Fried MW等；N Engl J Med.2002；347(13)：975-82；EASL Clinical Practice Guideline：Management of hepatitis C virus infection，J Hepatol.2011；55：245-264)。但是，这种标准疗法具有有限的和不可预见的效果，大范围的毒性谱常常导致治疗中断，并且是非常昂贵的。少于一半的基因型1和4的HCV慢性感染个体对标准疗法(PegIFN/RBV)的长期治疗(48周)产生应答(Testino G等；Hepatogastroenterology2011；58(106)：536-8)。

干扰素(IFN)是一种非常活跃的抗病毒细胞因子，但它是淋巴细胞减少性的，具有较差的临床耐受性。所以尽管IFN显示抗病毒活性，它还阻断长期保护性中枢记忆性T细胞的产生和维持。这转变为在用PegIFN/RBV治疗的慢性HCV感染患者中高频率的复发。此外，与对照组相比，在患有晚期慢性丙型肝炎的患者中用聚乙二醇化干扰素的延长治疗与过高的总死亡率有关(Di Bisceglie等；Hepatology2011；53(4)：1100-8)。

已经开发出靶向抑制HCV生命周期不同步骤的新抗病毒化合物。针对丙型肝炎的数种新的抗病毒药物(病毒复制的小分子抑制剂，也称为直接作用抗病毒剂(DAA)，包括蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂)目前处于开发末期。替拉瑞韦(Telaprevir)和波普瑞韦(Boceprevir)已经投放市场(Ghany等，Hepathology，2011，54(4)：1433-1444)。已经在有或没有护理标准(PegIFN/RBV)的情况下在单一疗法或多药疗法中对这些新的抗病毒剂进行了检测。但是，直接作用抗病毒单一疗法通常导致抗药性的产生，这显著地降低其功效并造成治疗失败。抗药性显著限制DAA的使用。例如，替拉瑞韦(一种NS3/4蛋白酶抑制剂)单一疗法在疗法开始两天内诱导接近99％的病毒载量减少，尽管治疗延续，但是由于抗药性的出现(Rong L等；Sci Transl Med；2010May5；2(30)：30ra32)，常常在10天内存在病毒载量的反弹(Kieffer TL等；Hepatology；2007Sep；46(3)：631-9)。慢性感染通过主要在肝脏中丙型肝炎病毒的快速周转和突变率升高来维持。丙型肝炎病毒的这种高变异性和多样性导致对一种或多种类型DAA的抗性。因此，大部分治疗由于对抗病毒剂耐受的变体的复制而失败。另一方面，在单一或组合疗法中直接作用抗病毒药物已经显示出其增加应答率和/或缩短治疗持续时间的潜力，但它们只是作为与PegIFN/RBV一起使用的补充疗法而起作用(McHutchison JG等；N Engl J Med.2009；360(18)：1827-38)。仅证明了这些组合疗法对基因型-1感染的功效。此外，其诱导更多的副作用，并增加治疗费用。最后，就潜在的抗药性问题而言，其功效仍然是不确定的。

能够刺激针对HCV的普遍和特异性免疫应答的数种免疫调节剂(其中有单克隆抗体、细胞因子诸如新干扰素λ、疫苗和TLR激动剂)也在研发中。

一些科研小组目前正致力于开发基于T细胞和抗体的疫苗以预防以及治疗HCV感染，但到目前为止疫苗还未出现。此外，由于病毒显示出高度的遗传多样性，不可能开发出靶向所有HCV基因型的疫苗。

IL-7，一种对于T细胞发育和内稳态关键的细胞因子，在慢性LCMV的临床前模型(用LCMV克隆-13感染的小鼠，具有持久的高水平病毒血症)中显示令人感兴趣的抗病毒活性，但这种活性仅在不适合在患者中进行测试的非常高剂量的IL-7下显示(Pellegrini M等；Cell2011；144(4)：601-13)。